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1、吸入粉雾剂的处方研究和制备工艺ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.22,2新药申报与审评技术:IIIIt.lllIIIIItt中国新药杂志2008年第17卷第22期本栏目由国家食品药品监督管理局药品审评中心协办吸入粉雾剂的处方研究和制备工艺魏农农(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)摘要吸入粉雾剂在治疗肺部疾病,如哮喘,慢性阻塞性肺病中应用广泛.文中广泛查阅欧盟,美国等国的吸入粉雾剂研发的要求,结合国内该剂型的研发和审批情况,对吸入粉雾剂的组成,处方筛选以及制备工艺进行详细的阐述.对吸入粉雾剂在处方筛选与制备过程中的影响因素加以详细讨论
2、,为研发粉雾剂药学工作者提供有益的参考.关键词吸入粉雾剂;处方研究;制备工艺中图分类号】R943文献标识码A文章编号10033734(2008)22198604FormulationdesignandpreparationdevelopmentfordrypowderinhalersWEINongnong(SFDACenterforDrugEvaluation,BeOing100038,China)AbstractThedrypowderinhalers(DPI)arewidelyusedinthetreatmentofrespiratorydisorders,suchasbronchiala
3、sthmaandchronicobstructivepulmonarydisease(COPD).ReferringtoEMEA,FDAanddomesticguidelines,inthispaperwereviewedthemainfactorsconcerningdevelopmentOfdrypowderinhalers,particularlyitsformulationdesignandpreparations.Keywordsdrypowderinhaler;formulationdesign;preparationdevelopment吸入粉雾剂(drypowderinhale
4、r,DPI)是将微粉化的药物或与载体以胶囊,泡囊或多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂,可发挥局部或全身作用.1971年英国Bell等研制了第一个吸入粉雾剂装置(Spinhaler).近年来,DPI发展迅速,粉末吸入装置已由普通的胶囊型发展到储库型.目前已上市的吸人粉雾剂有色甘酸钠吸人粉雾剂,布地奈德吸入粉雾剂,环索奈德吸入粉雾剂,噻托溴胺吸入粉雾剂等,同时还有复方组成的吸入粉雾剂上市.作为肺部给药重要的剂型,现就吸人粉雾剂的剂型因素以及在处方研究和制备工艺研究等问题进行必要的归纳和总结.1吸入粉雾剂的概念以及处方的基本组成吸人粉雾剂概念如前所述,按照中华
5、人民共和国药典)2005版二部的规定,可以将吸入粉雾剂分为单剂量型(胶囊型和泡囊型)和多剂量型(储库型)2种.根据药物与辅料的组成,粉雾剂的处方一般可分为:仅含微粉化药物的粉雾剂.药物加适量的辅料,如润滑剂和助流剂,以改善粉末之间的流动性.一定比例的药物和载体均匀混合体.药物,适当的润滑剂,助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体.由于吸入制剂直接将药物吸入呼吸道和肺部,所以上述处方中加入的载体,辅料应对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性,无毒性.2粉雾剂的剂型特点粉雾剂可以是由仅含微粉化的药物给药装置组成,也可以是微粉化的药物与适宜的载体混合均匀后再添装于给药装置而组成.所以粉雾剂有别于其他制剂的特点是:
6、粉雾剂是由药物和给药装置组成的.给药装置直接影响粉雾剂给药剂量的准确和临床有效性.患者吸入的是微粉化的药物或经过混合均匀后的微粉化药物与载体的混合物,药物吸收迅速,起效快.吸入动力主要依靠患者的主动呼吸,但对于不同性别,年龄以及不同病理条件的患者,可能因为吸气程度的差异,造成临床疗效的不同.在吸入粉雾剂中,药物的微粉化微粒之间,读者意见反馈请点击WWW.newdrug.ca或发送至Email:wangyumeinewdrug.ca,联系人:王宇梅,联系电话:(010)822823008021986ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.22微粒与辅料以及与给
7、药装置之间复杂的相互关系,可能直接影响产品的质量,甚至安全性和有效性.,大分子多肽,蛋白质类药物,经粉雾剂给药可以提高生物利用度.上述这些特点,需要在粉雾剂的处方筛选和工艺研究中加以考虑.3粉雾剂的处方研究粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究.虽然粉雾剂的处方较简单,但影响处方的因素较多,这些都需要在处方研究中予以考虑,粉雾剂的处方研究主要考虑以下问题.3.1原料药的理化性质主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响.在粉雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清晰的了解和认识.主药的理化性质主要有pH值,pKa值,密度,粒度分布,粉末的表面特征,粉末形状,多晶型,晶
8、型,无定型态,光学异构体,水分,溶解度,溶剂化或水合状态,比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素.对于可能因为在粉碎或储存条件下发生转晶的药物,应在微粉化处理过程中予以重视.对于影响粉雾剂质量相关的因素诸如粉末的流动性,比表面积,粒度分布,堆密度,吸湿性,粉末的表面形态,荷电性等均应在处方研究前掌握清楚.此外,主药的质量标准如炽灼残渣,残留溶剂,杂质限度,纯度以及微生物限度等也应予以充分的考察.关于原料药的质量研究,杂质检查以及残留溶剂的检查可参考有关指导原则.3.2辅料3.2.1载体为稀释主药或改善药物的填充性能和流动性,粉雾剂中通常加入一定比例和一定粒度要求的辅料作为载
9、体.粉雾剂常用的载体为乳糖,乳糖也是FDA惟一批准使用的粉雾剂载体.药用乳糖已收载于各国药典,在制剂工业中广泛用作口服固体制剂的填充剂.但是作为粉雾剂的载体,乳糖由于范德华力,静电吸附力,毛细管力而与药物细粉(一般在5m左右)结合,这些作用力直接影响药物在吸人时与乳糖的解吸附作用,从而对药物在呼吸道内的有效沉积部位产生影响.一般来说,表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离;不同形态的乳糖和无定形态的乳糖,对微粉的吸附力不同,会导致粉雾剂在质量和疗效上的差异.乳糖的粒度,表面形态以及用量均对粉雾剂的质量产生影响,这方面的研究国外已有不少文献记载.国内也有对乳糖进行表面修饰后,明显改变了乳糖的比
10、表面积和微粒的流动性,进而使粉雾中国新药杂志2008年第l7卷第22期气中干扰素ot-2b的肺部沉积率显着提高的报道.所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的质量要求外,还需要对乳糖的粉体学特点(形态,粒度,比表面积,堆密度,流动性),含量,杂质,水分,微生物限度,热原/细菌内毒素,蛋白含量等进行控制.卵磷酯或磷脂酰胆碱也是粉雾剂常用的载体.由于卵磷酯的成分较复杂且不稳定,所以在用于粉雾剂的载体时,需要严格控制磷脂中磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰肌醇以及降解产物三酰甘油,胆固醇,鞘磷脂,溶血性磷脂的含量.对于采用其他载体的粉雾剂,在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入途径给药,同时还应
11、该关注所选用的载体是否对呼吸道上皮细胞以及肺功能有潜在的危害.3.2.2其他辅料粉雾剂除了加入一定量的载体外,有时为了改善粉末的粉体学特性,改善载体的表面性质以及抗静电性能,以便得到流动性更好,粒度分布更均匀的粉末,常在处方中加入一定量的润滑剂,助流剂以及抗静电剂等.这些辅料的使用也需要证明是否可用于吸人途径给药.对于国内外均未见在粉雾剂中使用的辅料,则需要考虑所用辅料的安全性.3.3药物和辅料的微粉化肺部的生理结构要求进入肺部的药物粒子非常微细,一般认为,药物粒径应在0.57zm之间,大于此范围的药物粒子不能进入细支气管,而更小的粒子则易随着呼吸呼出,故在粉雾剂的处方研究中,药物的微粉化以及
12、药物粒径范围应该严格要求.3.3.1药物的微粉化常用的微粉化方法有机械粉碎法(球磨机,气流粉碎),喷雾干燥法,超临界流体技术法(适合于多肽,蛋白质等大分子药物)以及重结晶法.药物理化性质不同,微粉化处理工艺也不相同.对于具有多晶型的药物,在使用研磨法进行微粉化处理时,药物晶型的变化值得重视.在利用喷雾干燥法进行微粉化处理时,需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生,同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制.对于重结晶法得到的微粉,除考虑微粉的粉体学特性外,重结晶溶剂的残留也需要特别关注.为说明微粉化处理后的粉体学特性,应该对微粉化的粉末进行粉体学测定.一般包括:粉体
13、的粒径以及分布测定:一般认为粉雾剂的粒度应该小于10m(中华人民共和国药典2005版二部附录一1987ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.22IL),表征粒度的参数常用质量中间空气动力学直径(MassMedianAerodynamicDiameter,MMAD)和几何学标准差来描述.MMAD可以定义为和质量有关的空气动力学直径的质量分布中位值,是控制颗粒沉积在肺部最重要的变量.常用的粒度分析手段为光学仪器测定法,撞击器法以及显微镜法.显微镜法能直观体现粒子的形态和大小,但由于视野的局限性,尚不能完全反映群体粒子的大小和分布;撞击器法是目前使用较广泛的方法
14、,美国药典和欧洲药典均采用此法测定粒子的大小和分布,但测定时间较长,气流速度对测定的影响较大;光学仪器测定是通过光散射,衍射,多普勒器和飞行时间法的测定来计算颗粒的大小分布.目前应用广泛的方法主要有激光衍射测定法(Laserdiffraction,LD),飞行时间空气动力学测定法(Timeof.flightaerodynamicparticlesizeanalyzers,TOF).国内已有采用LD法和TOF法测定吸入制剂粒度的研究报道.鉴于上述方法各有优缺点,在处方筛选和优化过程中,必要时应进行对比分析测定.粉体流动性测定:粉体的流动性可以用休止角表示;实验证明,采用重结晶法制备的乳糖,粒度在
15、54100m范围内流动性较好,在喷雾干燥工艺处方中,加入2%的泊洛沙姆得到的粉末流动性最好,休止角在35.左右.粉体间的静电作用:在药物,辅料以及药物与辅料的混合过程中,可能产生静电作用力,同时粉末的流动和吸入均可导致粉末表面带电荷,粉末表面的电荷作用可直接影响粉末的粒度分布和流动性,所以在粉雾剂的处方研究中应该注意粉体的静电作用,可在处方筛选和优化实验中加入抗静电剂加以克服.粉末的临界相对湿度的测定:一些水溶性大的药物在进行微粉化处理后,由于比表面积的增大,吸湿性可能明显增加,而水分又是粉雾剂严格控制的检查项目,所以微粉化处理后的药物应该测定临界相对湿度,以确保粉雾剂在保存过程中的质量稳定性
16、.粉体的比表面积:药物经过微粉化处理后,由于其比表面积增大,存在较大的表面自由能,其吸附性会有明显的增加,不同的吸附能力对粉雾剂的质量会产生较明显的影响.粉体的密度和孔隙率测定:药物进行微粉化处理后,其堆密度,孔隙率均发生较大的变化.可能造成药物与辅料的密度差改变,造成混合均匀性.所以微粉化的药物必要时应该进行粉体的密度和孔隙率测定.3.3.2载体的粉碎改善粉体流动性的方法之一就是加入具有适当粒径的粉末作为载体.不同粒度的载体微粉化后对药物的吸附力不同.太细的载体一1988一中国新药杂志2008年第l7卷第22期对微粉化的药物吸附力太强,使药物和载体在呼吸道中不易分离,所以载体的粉碎粒度需要进
17、行适当的筛选.3.4药物与载体的混合方式药物与载体混合的目的就是为了得到含量均匀的药物混合体.混合方式有多种,不同的混合方式对粉雾剂中的药物在有效部位的沉积率有影响,所以在处方筛选中应注意混合方式和混合时间对产品质量的影响.3.5水分和环境湿度的控制水分对粉雾剂的质量具有较大的影响,处方中的水分含量较高直接粉末的流动性降低,聚集性增加,容易被上呼吸道截留,从而影响产品的质量.所以在处方筛选过程中,应保证原料药的水分含量符合要求,对微粉化的药物及辅料的水分进行检查.同时在混合和灌装过程中,应控制生产环境的相对湿度,使环境湿度低于药物和辅料的临界相对湿度.对于易吸湿的成分,应采用一定的措施保持其干
18、燥.4制备工艺研究粉雾剂的制备过程主要分为3部分,即主辅料的粉碎,主辅料的混合以及灌装.在粉碎过程中,对微粉化过程(饲料的速度,空气压力,空气流速,颗粒粉碎循环时间,粉末的粒度等)应该进行详细的研究;.对微粉化过程中可能产生的引湿性,高温降解,晶型转变以及可能的微生物污染均应进行详细的考察和研究,以便严格控制其质量.此外还应该对粉雾剂生产过程中的装量差异,含量,水分,杂质等进行在线控制.通过关键制备工艺和工艺参数对粉雾剂质量影响的研究,建立合理的工艺控制指标,为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供科学依据,这对保证粉雾剂的质量具有特殊意义.制备工艺研究的详细要求可参见国家食品药品监督管理局
19、颁布的化学药物研究技术指导原则中的化学药物制剂研究基本技术指导原则之第五部分”制剂工艺研究”.5结语吸人粉雾剂作为新型药物制剂,随着肺部给药系统和全身作用机制的不断深入研究和成功上市,已逐渐成为制剂研发的热点,国内对于这类制剂的开发也较积极.希望本文能对国内粉雾剂的研发和申报人员起到一点启示作用,少走弯路.作者简介魏农农(1970一),男,博士,副主任药师,主要从事药品的技术审评工作.联系电话:(010)68585566462,Email:weinn.参考文献1国家药典委员会.中华人民共和国药典S.2005版.二部ChineseJournalofNewDrugs2008,Vo1.17No.22
20、2005:附录1114.BISGAARDH.OCALLAHGANC,GERALDC.SmaldonedrugdeliverytothelungM.NevYork:MarcelDekker,Inc,2002:421425.FDAGuidanceforlndustryMeteredDoseInhaler(MDI)andDryPowderInhaler(DPI)DrugProductsEB/OL.199810.http:/wwwfda.gov/cder/guidanee/2180df1.pdf.EMEANoteforGuidanceonDryPowderInhalerss.London.2006.国
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22、,1997,154(1):3137江荣高,张鹏威,王立青,等.载体颗粒表面修饰对其表面能910121314中国新药杂志2008年第17卷第22期及粉雾剂性能的影响J.药学,2005,40(4):373376.DUNBARC.MITCHELLJ.AnalysisofcascadeimpactormassdistributionsfJ1.JAerosolMed,2005,18(4):439451.STEINSW.SizedistributionmeasurementsofmetereddoseinhakrsusingAndersenMarklIcascadeimpactorsJ.,Pharm.19
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24、999,12(4):217240.陈桂良,侯惠民.吸人用气雾剂雾粒测定方法的评价J.中国医药:E业杂志,2007,38(3):194199.胡富强,袁弘,戴缨,等.载体对粉雾剂粉末流动性的影响J.中国药学杂志,2002,37(2):115118.编辑:周卓/接受日期:20080623(上接第1936页)讨论地西泮主要在肝脏代谢,代谢产物有去甲地西泮,去甲羟地西泮等,虽然代谢物仍具有不同程度的药理活性,但是只有去甲地西泮具有较高血药浓度,而产生生理活性.临床前的动物体内研究是了解制剂在体内过程,推测其在人体内药动学特征从而评价其优劣性的必不可少的一部分.本实验分别给大鼠静脉注射相同剂量的自制地西
25、泮亚微乳和地西泮注射液,绘制大鼠的血浆地西泮浓度时间曲线,结果显示地西泮亚微乳注射液的体内处置过程比较符合三室模型.亚微乳给药后表观分布容积显着大于注射液给药(P<0.01),说明以亚微乳形式给药药物在血管外的分布较广,亚微乳的组织分布能力强于注射液.有文献报道,由于药物被包裹在油相中,因此亚微乳在体内可能具有缓释作用.鉴于在本制剂中,药物不仅存在于油相,而且部分药物存在于由乳化剂组成的油水界面膜中,因此在血液环境里药物的释放较快,无明显缓释现象.但亚微乳的MRT是注射液的1.5倍左右(P<0.O1),亚微乳的消除半衰期tB也与注射液有显着差异(P<0.01),揭示其可延长药
26、物在体内的循环时间.地西泮亚微乳的AUMC.是地西泮注射液的1.33倍,说明亚微乳注射液比溶液型注射液可使药物在体内较长时间保持较高浓度,可在一定程度上延长药物体内循环时间.作者简介尹世清(1965一),女,副主任药师,主要从事药物分析及检验.联系电话:(0951)4120230,Email:yinshiqing1965.2345678参考文献ALVAREZNUNEZFA,YALKOWSKYSH.SolubilizationofdiazepamJ.JPSciTechnolJpn,1998,52(1):3336.LONDONDE,HARLANJR,BAILEYRL.Thrombophlebiti
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