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1、复方降压药物HT-1的制剂工艺研究 摘要： 目的：制备出一种治疗高血压的复方制剂。方法：通过查阅相关文献专利与分析对照药的理化性质，来制定这种复方制剂的处方，得到试验方向。从实验结果验证各个辅料、制备工艺和制备过程对处方的影响，筛选合适的辅料种类和用量，研究药物中活性成分的性质与作用机理，确定稳定的工艺和提高制剂的合格率。再根据对照药或药典给予的质量标准对其研发结果进行考核，确保研发结果有效准确。利用研发出的处方与工艺进行放大生产，通过测量脆碎度、崩解时间、降解产物、粒度大小分布、溶出度、含量均匀度等理化性质，验证制备工艺的可行性，并完善制备工艺。最终用符合质量标准的工艺，制备出复方片剂。将制
2、备好的复方片剂与对照药的性质进行对比，检测复方制剂是否符合质量标准，确定制备出的复方片剂为合格的。结果：制备出的复方制剂符合质量标准。结论：该课题是使用一种系统有效的研究方法，所制备的复方制剂是合格的治疗高血压药物。关键词：高血压；处方；工艺；research on the preparation process of compound HT-1preparation for hypertension Author: Li Husheng Tutors: Li Yonghui，Zhang Caiyun Abstract: Objective To establish a treatment u
3、sing compound preparation for hypertension. Methods formulate the prescription through consult relevant literature、 patent and analysis of reference drugs physicochemical properties . Confirm the effect of various material and product process from the experimental result to select suitable material
4、ang the dosage, study the mechanism of action of the active constituents,ascertain an stable process and improve the acceptability of the preparation.Using the developed formulation and technology for scale-up production , by measuring the friability, disintegration time, degradation products, parti
5、cle size distribution, dissolution, content uniformity and other physicochemical properties, verify the feasibility of the technology .using qualified product process to produce the compound pare the prepared compound with the reference to detect whether the compound meets the quality standard.Resul
6、ts Conclusion This task used a systematic and effective method,and the prepared compound was qualified.Key words:hypertension prescription crafts目 录第一章 前言1第二章 处方分析与设计22. 复方片剂的质量标准3第三章 处方筛选63.1 辅料 73.2 优化处方 83.3 辅料实验 8 3.3.1 仪器与试药 8 3.3.1.1 仪器8 3.3.1.2 试药9 3.3.2 实验方法与结果9 3.3.2.1 实验步骤9 3.3.2.2 实验结果与讨论
7、103.3.3 仪器与试药12 3.3.3.1 仪器12 3.3.3.2 试药12 3.3.4 实验方法与结果12 3.3.4.1 实验步骤12 3.3.4.2 实验结果与讨论13第四章 工艺验证163.3.3 仪器与试药16 3.3.3.1 仪器16 3.3.3.2 试药16 3.3.4 实验方法与结果16 3.3.4.1 实验步骤16 3.3.4.2 实验结果与讨论17致谢19参考文献20第一章 前言高血压是脑血管病、心脏病、肾脏病发生的主要原因。从高血压被人们发现起，患病者的数量一直在迅速增加，据统计，我国在2012年，高血压患者的人数已达到2.5亿人。巨大的数值与飞快的增长速度让人们意
8、识到高血压的致命性，各种预防与治疗高血压药物被人们研制出来。最早出现的利尿降压药到血管紧张素受体拮抗剂，和正在利用基因技术研发的中枢受体激动剂等，均是治疗高血压的药物，到如今，其发展历史已经有将近70年【1】。本课题所研制的复方制剂中的两种主要活性成分均是有效治疗高血压的药物，口服有效，发挥活性不需要经过生物转化，且生物利用度不受进食影响。其中活性成分是血管紧张素受体抑制剂，不溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为二类化合物，通过抑制血管收缩和醛固酮的释放来起到降压作用。活性成分是利尿药，微溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为三类化合物，通过利尿排钠降压。两种活性成分的合并使用对其中任一种药品的
9、药代动力学特性没有影响，不仅能更加有效的降血压，对患者的不良影响也能相互抵消。如今在国内有关复方已有速释片，胶囊，分散片等剂型。在国内尚无缓释片的研究，多为速释片。主要的制剂辅料包括羟丙甲纤维素、乳糖等。第二章 处方分析与设计1.02.0在试验过程中，选择的对照药为赛诺菲-安万特生产的治疗高血压的复方速释片剂，我们采用质量设计原理来研发与对照药具有相同疗效的复方制剂。我们主要通过减小原料药的粒径及采用超级崩解剂和吸水性膨胀辅料提高片剂溶出速率，从而提高生物利用度。口服对照药后，活性成分的绝对生物利用度为60-80%，血浆峰浓度为1.5-2小时，血浆蛋白结合率大约为96%，几乎不和血细胞结合，其
10、分布容积为53-93升，终末消除半衰期为11-15小时，药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关。单口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例。活性成分的绝对利用度为50-80%，血浆蛋白结合率为68%，表观分布容积为0.83-1.14L/kg，平均血浆半衰期为5-15小时。是否进食对两种活性成分的生物利用度均不影响。药物溶出度通常是生物药剂学系统分类的II类药物的限速步骤。因此，对照药的溶出度已经被充分研究。对照药在不同pH溶出介质（水，0.1N HCL，PH4.5+0.5%SDS，PH6.8+0.5%SDS）的溶出度，按照中国药典推荐的溶出方法测定，药品含量通过高效液相色谱仪
11、来检测溶出。对照药为双凸圆形片，薄膜包衣，呈浅粉红色，刻有心形图案。表2-1为对照药的理化性质。表2-1 对照药的理化性质规格150/12.5mg有效期至2014.10剂量（mg）150/12.5平均片重（mg）260分割线无长径（mm）12.54短径（mm）6.55崩解时间（s）385-400含量%活性成分101.3活性成分100.1通过对照药说明书与查阅的相关文献，初步推断药物中有两种主要的活性成分，用乳糖一水合物与微晶纤维素做稀释剂，羟丙基甲基纤维素为黏合剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为防粘剂【2】。2. 复方片剂的质量标准3.0将要研制的复方片剂质量标准是根
12、据对照药临床、药代动力学特性、体外溶出度以及理化性质来制定，且必须符合药典或对照药给予的质量标准。初步决定复方片剂为薄膜包衣速释片。关键质量特性是重要的质量标准指标，其中包括含量、含量均匀度、崩解时间、硬度、溶出度、有关物质、鉴别、微生物限度、溶剂残留。这些质量特性因为可能会受到处方或工艺的影响而改变，因此，它们将被作为重点对象在随后的处方及工艺研发过程中进行研究。表2-2为根据对照的说明书制定的复方片剂质量标准。2-2 质量标准限量质量特性限量要求备注溶出度30min的溶出度75%会影响到药物的药效和安全性，并且会随着处方和工艺的改变而变动，是整个试验过程中重点考察对象水分含量2.0%影响药
13、物降解与稳定性，还可能加速微生物的生长物理性质外观无明显瑕疵与药物安全、药效无关，主要目的是为了让病人能更好的接受药物气味无不良气味脆碎度0.1%确保药物的稳定性，保证药物运输或存储不会严重受损。片重240-260mg与对照药一致片厚5.000-7.000mm对照药中的两种活性成分均为生物药剂学系统分类的II类化合物，为低溶解性，高渗透性。通过查阅文献测定两种活性成分的溶解度与溶出度【3】，来选择溶出介质与方法。表2-3 两种活性成分在不同介质中溶解度介质活性成分溶解度（mg/ml）活性成分溶解度（mg/ml）水0.16919.906PH 1.238.65117.720PH 4.50.7791
14、7.465PH 6.814.86617.013表2-4 活性成分在不同介质中溶出度时间（min）水0.1N HCLPH4.5+0.5%SDSPH6.8+0.5%SDS109%92%54%69%2010%95%66%94%3011%97%71%96%4512%98%78%97%表2-5 活性成分在不同介质中溶出度时间（min）水0.1N HCLPH4.5+0.5%SDSPH6.8+0.5%SDS1077%92%84%68%2094%95%94%93%3096%97%96%96%4597%98%97%97%由以上数据可知PH对活性成分的溶解度和溶出度影响不大，主要考虑活性成分在各个介质的溶解度和溶
15、出度。所以决定的溶出方法为中国药典中溶出度测定法的浆法，溶出介质选择0.1N HCL【4】。第三章 处方筛选4.0根据对照药的说明书与相关文献，制定了最初的处方【5】。表 3-1 最初处方处方处方中的作用活性成分活性成分活性成分活性成分乳糖一水合物稀释剂微晶纤维素稀释剂羟丙基甲基纤维素黏合剂交联羧甲基纤维素钠崩解剂硬脂酸镁润滑剂微粉硅胶防粘剂通过最初处方，购买了天宇药业生产的活性成分和常州制药厂生产的活性成分做为原料药。采用这两种原料药进行试验和处方研究。经过试验，得到原料药的物理性质的结果如下。表3-2 原料的物理性质原料药活性成分活性成分性状白色结晶型粉末，无臭白色结晶型粉末含量99.7%
16、99.9%水分0.38%0.03%松密度0.2183g/ml0.4575g/ml振实密度0.2977g/ml0.6405g/ml压缩指数27%28.6%由表3-2可知，作为原料药的活性成分与活性成分水分含量较少，但是压缩指数较大，为蓬松细粉，流动性较差。活性成分有两种晶型，分别为晶型A与晶型B，其中A为稳定晶型，B为不稳定晶型；活性成分有3种晶型，分别为晶型I、晶型II和晶型III，其中晶型I为最为稳定。所以我们采用的原料药的晶型分别为：活性成分的A晶型，活性成分的I晶型。根据药物引湿性试验指导原则【6】，将称重后的两种原料药分别放置在恒温25，相对湿度为80%的环境里， 48小时后，再次称量
17、，统计前后增重。由试验数据可知，两种原料药增重均小于0.2%，几乎无吸湿性。所以，在试验与存储过程中无需对湿度进行严格要求。3.1 辅料处方中的辅料包括乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微粉硅胶。乳糖，在处方中用做稀释剂。流动性较差，但是经过湿法制粒后，就能很好的改善流动性，并且具有很好的压缩成型性。微晶纤维素，在处方中用做稀释剂。它为塑性材料，在压片过程中产生塑性形变，因此具有很好的压缩成型性，是直接压片的首选辅料。与乳糖合用时，它的塑性形变和乳糖的断裂成型的机制增加片剂的强度。交联羧甲基纤维素钠，在处方中用做崩解剂。亲水性，遇水能快速膨胀到4-8倍。因为活性
18、成分1与活性成分2均为难溶性药物，作为超级崩解剂，它能保证药物的高生物利用度。羟丙基甲基纤维素，在处方中用做黏合剂。它具有增稠能力，能使凝胶点升高、水溶解度和表面活性下降。硬脂酸镁，在处方中用做润滑剂。它特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。微粉硅胶，在处方中用做防粘剂。一种白色粉末状的无机化工产品，在试验过程中主要作用是防止物料在压片时粘冲。【7】3.2 优化处方最初处方由对照药生产厂家给予的说明书与查阅的相关文献所得到的，存在较多的研发问题和制备难度。我们将通过实验优化改良，最终选择适宜的处方与工艺。各个辅料在处方中的比例、用量，辅料本身的性质，都会影响到复方
19、片剂的质量。所以我们通过查阅相关资料和实验结果来选择和确定辅料在处方中的用量和比例。表3-3 处方用量处方用量（%）备注活性成分60对照药的剂量活性成分5乳糖一水合物10.65对照药说明书给出的量微晶纤维素10.60羟丙基甲基纤维素5-10须经实验确定交联羧甲基纤维素钠5-10硬脂酸镁3取最大量微粉硅胶0.75对照药说明书给出的量3.3 辅料实验通过平行实验确定羟丙基甲基纤维素在处方中的用量。3.3.1 仪器与试药 3.3.1.1 仪器电子天平：SPS202F 80104042 电子天平湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机干燥箱：DHG
20、-9013C 全自动干燥箱快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机振实仪：TAP-2S 振实仪崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪3.3.1.2 试药活性成分：齐鲁制药有限公司活性成分：齐鲁制药有限公司乳糖：美国Kerry Group微晶纤维素：美国FMC羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司交联羧甲基纤维素钠：美国FMC硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司微粉硅胶：广州市新稀冶金化工有限公司3.3.2 实验方法与结果3.3.2.1 实验步骤分三次实验，按表 3-4称取药物，放入湿法制粒机中,设置浆转速为3r/s，切割刀转速为25r/s混合3-5min
21、后。缓慢加入纯化水制成颗粒。取出混合粉，过20目筛。置于60干燥箱干燥2h，测其水分不得超过1%即可取出。利用整粒机整粒。测量休止角，压缩指数，记录结果。再将整粒好的混合粉用旋转压片机进行压片。测量崩解时间，记录结果。表 3-4 称取药物量处方用量（g）实验一实验二实验三实验四实验五羟丙基甲基纤维素051000交联羧甲基纤维素钠000510活性成分60活性成分5乳糖一水合物/微晶纤维素10.65/12.6硬脂酸镁1微粉硅胶0.753.3.2.2 实验结果与讨论表3-5 休止角项目休止角实验一40.27实验二36.87实验三34.83实验四37.88实验五38.02表3-6 压缩指数项目压缩指数
22、实验一13实验二19实验三17实验四17实验五16表3-7 崩解时间项目崩解时间（S）实验一32实验二212实验三243实验四15实验五8根据统计数据可以看出，羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠能减小休止角，改善混合粉的流动性，但是效果不够显著。由表3-6压缩指数可以看出，羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠能均能很好优化混合粉的可压性，但是加入过多的羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠都会使可压性下降。表3-7可看出，加交联羧甲基纤维素钠的量越多，崩解时间越长。不加粘合剂交联羧甲基纤维素钠，压出的片剂容易破碎，硬度小，存在极大的安全隐患，故其崩解时间没有参考价值。实验结果：根据实验数据，得
23、到优化处方，如表3-8。表3-8 处方物料名称单剂量（mg）重量百分比%活性成分15060活性成分12.55乳糖26.62510.65微晶纤维素PH10226.6510.6羟丙基甲基纤维素12.55交联羧甲基纤维素钠12.55微粉硅胶1.8750.75硬脂酸镁7.5 3总重250100硬脂酸镁在处方中为润滑剂，能使颗粒具有可压性，减小制片时与机器间的摩擦，但是过多的硬脂酸镁会使物料的流动性变差。它的用量会对片剂硬度及溶出度有影响，一般硬脂酸镁的量越多，药物的溶出度越小，制成的片剂硬度越低，崩解时间越长。所以我们要控制硬脂酸镁的用量，争取用最适宜的量进行制粒，从而完善处方与制备工艺。3.3.3
24、仪器与试药 3.3.3.1 仪器电子天平：SPS202F 80104042 电子天平湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机干燥箱：DHG-9013C 全自动干燥箱快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机振实仪：TAP-2S 振实仪崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪3.3.3.2 试药活性成分：齐鲁制药有限公司活性成分：齐鲁制药有限公司乳糖：美国Kerry Group微晶纤维素：美国FMC羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司交联羧甲基纤维素钠：美国FMC硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司微粉硅
25、胶：广州市新稀冶金化工有限公司3.3.4 实验方法与结果 3.3.4.1 实验步骤在处方中，使硬脂酸镁成为变量进行混合压片实验，对其复方制剂片的硬度，溶出度，崩解时间进行考察，得出结果。分为四次实验，按表 3-9称取药物，放入湿法制粒机中,设置浆转速为3r/s，切割刀转速为25r/s混合3-5min后。缓慢加入适量纯化水制成颗粒。取出混合粉，过20目筛。置于60干燥箱干燥2h，测其水分不得超过1%即可取出。利用整粒机整粒。然后进行压片，测其硬度，崩解时间和活性成分，活性成分两种药物的溶出。表 3-9物料名称重量（g）实验一实验二实验三实验四硬脂酸镁0.30.51.03.0活性成分60活性成分5
26、乳糖10.65微晶纤维素PH10210.6羟丙基甲基纤维素5交联羧甲基纤维素钠5微粉硅胶0.753.3.4.2 实验结果与讨论表3-10 硬度项目硬度（N）实验一100.4实验二96.52实验三93.44实验四79.2表3-11崩解时间项目崩解时间（s）实验一225实验二205实验三229实验四271表3-12活性成分溶出度时间（min）实验一实验二实验三实验四10929291892099989696301001009897451011029997表3-13活性成分溶出度时间（min）实验一实验二实验三实验四1095959694209798989530989898964599999997从实验
27、数据可以看出，硬脂酸镁的越多，硬度越小，崩解时间越长，但是在0.3%-1.0%之间，硬脂酸镁的量对硬度与崩解时间影响不大。硬脂酸镁的用量在0.3-3.0%之间对溶出度基本没有影响。得到优化后的处方表3-14复方降压药物HT-1制剂片的处方物料名称单剂量（mg）重量百分比%活性成分15060活性成分12.55乳糖26.62510.65微晶纤维素PH10231.512.6羟丙基甲基纤维素12.55交联羧甲基纤维素钠12.55微粉硅胶1.8750.75硬脂酸镁2.5 1总重250100第四章 工艺验证活性成分与活性成分均为蓬松的、质地轻的白色粉末，流动性差，而且作为主要活性成分之一的活性成分1，它的
28、粘性很大。若是直接混合压片，会导致片重与含量均匀度差异过大，压片过程中还会出现粘冲的现象。所以我们决定用湿法制粒，干燥后压片，来进行关于复方片剂的研究。【8】4.1 仪器与试药4.1.1 仪器电子天平：SPS202F 80104042 电子天平湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机干燥箱：DHG-9013C 全自动干燥箱快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机振实仪：TAP-2S 振实仪崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪4.1.2 试药对照药：赛诺菲安万特只要有限公司活性成分：齐鲁制药有限公司活性成
29、分：齐鲁制药有限公司乳糖：美国Kerry Group微晶纤维素：美国FMC羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司交联羧甲基纤维素钠：美国FMC硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司微粉硅胶：广州市新稀冶金化工有限公司4.2 实验方法与结果4.2.1 实验步骤一，称量称取活性成分60g, 活性成分5g，乳糖一水合物10.65g，羟丙基甲基纤维素5g，交联羧甲基纤维素钠2.5g,。放入湿法制粒机。二，混合与制粒设置浆转速为3r/s，切割刀转速为25r/s，启动湿法制粒机，进行混合。3-5min后，称取25g纯化水，缓慢加入湿法制粒机中，边搅拌边加水。1-2min后，看制粒情况，如果颗粒过少，可再
30、加入适量的纯化水继续制粒。三，整粒用20目的筛网筛整粒，让后放入60的烘箱干燥，待水分LOD1%时取出。将干燥好的物料用筛整粒机整粒，筛网为30目筛。四，混合压片将整粒好的物料加入混合机，称取微晶纤维素12.6g，微分硅胶1g ，交联羧甲基纤维素钠2.5g加入混合机混合10min，转速为10r/min。再称取1g的硬脂酸镁加入混合机中与之前的混合粉一起混合5min，转速为5r/min。将混合好的物料加入旋转压片机，开始压片。五，检测对压好的片剂，进行检测验证，得出数据。根据质量标准，并与对照药数据对比，得出结论。4.2.2 实验结果与讨论表4-1 复方片剂的物理性质片号片重(mg)片厚(mm)
31、脆碎度（%）水分（%）1251 6.4570.0031.022252 6.8750.0010.563252 6.4450.0010.544251 6.8990.0020.605253 6.8420.0020.56质量标准240-2505.000-7.0000.12.0表4-2 复方片剂与对照药的溶出度时间（min）溶出度活性成分活性成分对照药（%）复方片剂（%）对照药（%）复方片剂（%）000001095929896209998999830100100100984510010210099由数据可以明显的看出，制备出的复方降压药物HT-1制剂各项指标符合质量标准，与对照药的溶出度进行对比得知，此
32、工艺制备出的复方制剂能拥有良好的溶出度。此工艺简单快捷，成本低，需要工艺设备较少，并能制备出的优秀合格的复方降压药物HT-1制剂。致 谢参考文献1张文.治疗高血压药物的发展历史J中国职业药师，2008,51（3）：33. 2作者：王宁 导师 ：郭旻彤；硕士论文3惠芳，宋敏，杭太俊.厄贝沙坦氢氯噻嗪片的含量测定和有关物质研究J.中国新药杂志，2010，19（3）：236-24542010版中国药典附录86页溶出度测定法5药物辅料手册（第四版），化学工业出版社：20046（中国药典附录208页药物引湿性试验指导原则）7药用辅料应用技术第二版，2002年，侯惠名院士组织编写，中国医药科技出版社出版8袁洪波，章晓骅.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法P.中国专利：201110202699.6，2011-07-20
