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1、链霉素的发现摘要：链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素，于1943年由美国的瓦克斯曼发现。链霉素是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，也是第一个用于治疗肺结核的抗生素。此外，它对流行的结核杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌和杆菌等均敏感。本文主要介绍了两个方面的内容：链霉素的发现历程及其带给作者的思考。关键词：链霉素 抗生素 瓦克斯曼 萨兹 结核病 结核杆菌1945年，世界上第一种抗生素青霉素被发现，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享了诺贝尔医学奖。但是青霉素对许多种病菌并不起作用，包括肺结核的病原体结核杆菌。肺结核是对人类危害最大的传染病之一，在进入20世纪之后，仍有大约
2、1亿人死于肺结核，包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。世界各国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法，但是没有一种真正有效，患上结核病就意味着被判了死刑。即使在罗伯特科赫（Robert Koch）于1882年发现结核杆菌之后，这种情形也长期没有改观。青霉素的神奇疗效给人们带来了新的希望，促使人们在世界各地到处寻找新的抗菌物质。果然，在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后，1946年2月22日，美国罗格斯大学教授赛尔曼亚伯拉罕瓦克斯曼（Selman A. Waksman）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素链霉素，它对抗结核杆菌有特效。自此，人类战胜结核病的新纪元开
3、始了。从某种程度上说，链霉素是其实站在青霉素肩膀上的发现。首先，青霉素让人们认识到微生物产生的抗菌物质的神奇；其次，青霉素也激发了作为人类的自信，认知发现与创造能力的无穷。自从潘多拉打开魔盒将灾难与疾病降临人间，人类就从未停止过抗争。而每一次的突破都是一块岩石，不断垒高，直指苍穹。弗莱明发现的过去，指导了现在瓦克斯曼的研究，也预见了人类对抗疾病的未来。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争议。 瓦克斯曼是个土壤微生物学家，他早就注意了杀菌物的研究。瓦克斯曼从前的学生杜伯斯（Rene Dub
4、os）分离短杆菌素的成功，使他从研究农业微生物转为对抗生素的研究。1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事发现了链霉菌链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1940年，瓦克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Wo
5、odruff）分离出了他的第一种抗生素放线菌素，可惜其毒性太强，价值不大。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法，对以后发现链霉素至关重要。链霉素是由瓦克斯曼的学生阿尔伯特萨兹（Albert Schatz）分离出来的。萨兹分到的任务是发现链霉菌的新种。在地下室改造成的实验室里没日没夜工作了三个多月后，萨兹分离出了两个链霉菌菌株：一个是在仓库空地堆积废物土壤中分离的，一个是从鸡的咽喉分离的。这两个菌株和瓦克斯曼在1915年发现的链霉菌是同一种，它
6、能够抵抗革兰阴性菌，但更令人兴奋的是它对结核杆菌有很强的抵抗作用。在证实链霉素的毒性不大之后的几个星期，梅奥诊所的两名医生开始尝试将它用于治疗结核病患者，效果出奇的好。1944年，美国和英国开始大规模的临床试验，证实链霉素对肺结核的治疗效果非常好。它随后也被证实对鼠疫、霍乱、伤寒等多种传染病也有效。与此同时，瓦克斯曼及其学生继续研究不同菌株的链霉菌，发现不同菌株生产链霉素的能力也不同，只有4个菌株能够用以大规模生产链霉素。1946年，萨兹博士毕业，离开了罗格斯大学。在离开罗格斯大学之前，萨兹在瓦克斯曼的要求下，将链霉素的专利权无偿交给罗格斯大学。萨兹当时以为没有人会从链霉素的专利获利。但是瓦克
7、斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意识到链霉素将会成为重要的药品，从而会有巨额的专利收入。但是根据他和默克公司在1939年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。瓦克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的协议。奇怪的是，默克公司竟然慷慨地同意了，在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。罗格斯大学将专利收入的20发给瓦克斯曼。 三年以后，萨兹获悉瓦克斯曼从链霉素专利获得个人收入，并且合计已高达35万美元，大为不满，向法庭起诉罗格斯大学和瓦克斯曼
8、，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得12万美元的外国专利收入和3的专利收入（每年大约1.5万美元），瓦克斯曼获得10的专利收入，另有7的专利收入入由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。 用现在流行的话来说，萨兹的这种做法破坏了行业潜规则，虽然赢得了官司，却从此难以在学术界立足。他申请了50多所大学的教职，没有一所愿意接纳一名“讼棍”，只好去一所私立小农学院教书。虽然在法律上萨兹是链霉素的共同发现者，但是学术界并不认帐。1952年10月，瑞
9、典卡罗林纳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予瓦克斯曼一个人，以表彰他发现了链霉素。萨兹通过其所在农学院向诺贝尔奖委员会要求让萨兹分享殊荣，并向许多诺贝尔奖获得者和其他科学家求援，但很少有人愿意为他说话。当年12月12日，诺贝尔生理学或医学奖如期颁给了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在领奖演说中介绍链霉素的发现时，不提萨兹，而说“我们”如何如何，只在最后才把萨兹列入鸣谢名单中。瓦克斯曼在1958年出版回忆录，也不提萨兹的名字，而是称之为“那位研究生”。 此后瓦克斯曼继续研究抗生素，一生中与其学生一起发现了20多种抗生素，以链霉素和新霉素最为成功。而萨兹则从此再也没能到一流的实验室从事研究，1960年代初
10、连工作都找不到，只得离开美国去智利大学任教。1969年他回到美国，在坦普尔大学任教。萨兹对链霉素的贡献几乎被人遗忘了。他是在退休以后才逐渐又被人想起来。这得归功于英国谢菲尔德大学的微生物学家米尔顿威恩莱特（Milton Wainwright）。1980年代，威恩莱特为了写一本有关抗生素的著作，到罗格斯大学查阅有关链霉素发现过程的档案，第一次知道萨兹的贡献，为此做了一番调查，并采访了萨兹。威恩莱特写了几篇文章介绍此事，并在1990年出版的书中讲了萨兹的故事。此时瓦克斯曼早已去世，罗格斯大学的一些教授不必担心使他难堪，也呼吁为萨兹恢复名誉。为此，1994年链霉素发现50周年时，罗格斯大学授予萨兹奖
11、章。在我看来，这与死后追赠英雄称号无异。如果不是与瓦克斯曼的争执，萨兹凭借着他的渊博学识及当初寻找链霉菌时执着认真的精神，也许能贡献更多，得到更多：或教书育人，桃李满天下，说不定弟子中有人再得诺贝尔奖；或勤勉研究，成果颇丰，说不定揭开医学史的篇章。为了分享专利，他因小失大。他的一生在我看来无疑是悲剧的，尽管他后来恢复了名誉，但大好的青春在怀才不遇和圈中人鄙夷的目光中流逝。当学术与金钱难舍难分，学术研究的纯洁性受到污染，这样的悲剧也是必然。不是所有人都能做居里夫人。亚里士多德曾说：吾爱吾师，吾更爱真理。罗格斯大学的一些教授由于担心使元老级人物瓦克斯曼难堪紧紧闭上自己的嘴巴，也是萨兹成为牺牲品的一
12、个原因。我想尤其是在科学界，实事求是，追求真理的精神更不该泯灭。那么，瓦克斯曼是否侵吞了萨兹的科研成果呢？诺贝尔奖只授予瓦克斯曼一人，是否恰当呢？有学者认为：判断一个人的科研成果的最好方式是看论文发表记录。1944年，瓦克斯曼实验室发表有关发现链霉素的论文，论文第一作者是萨兹，第二作者是E.布吉（E. Bugie），瓦克斯曼则是最后作者。从这篇论文的作者排名顺序看，完全符合生物学界的惯例：萨兹是实验的主要完成人，所以排名第一，而瓦克斯曼是实验的指导者，所以排名最后。可见瓦克斯曼并未在论文中埋没萨兹的贡献。他们后来发生的争执与交恶，是因为专利分享而起，与学术贡献的分享无关。另一方面，链霉素并非萨
13、兹一个人用了几个月的时间发现的，而是瓦克斯曼实验室多年来系统研究的结果，主要应该归功于瓦克斯曼设计的研究计划，萨兹的工作只是该计划的一部分。根据这一研究计划和实验步骤，链霉素的发现只是早晚的事。萨兹只是执行瓦克斯曼研究计划的一个劳力而已。换上另一个研究生，同样能够发现链霉素，实际上后来别的学生也从其他菌株发现了链霉素。瓦克斯曼最大的贡献是制定了发现抗生素的系统方法，并在其他实验室也得到了应用，因此被一些人视为抗生素之父。 所以，链霉素的发现权应该主要属于实验项目的制定和领导者（也即导师），而具体执行者（也即学生）是次要的。这其实也是诺贝尔生理学或医学奖的颁发惯例，并非链霉素的发现才如此，其他获
14、得诺贝尔奖的生物学成果，通常只颁发给实验的领导者，而具体做实验的学生很少能分享。而在萨兹加入瓦克斯曼实验室之前，瓦克斯曼实验室已在测试抗生素对结核杆菌的作用。待添加的隐藏文字内容3这样看来，萨兹曾经的努力应该得到肯定，但是他要求分享专利和诺贝尔奖的要求就显得不合理了。做一位科学家需要的不仅是学识，更是精神风骨。抛开链霉素复杂纠结的专利争夺，反观他们的研究环境的提供者大学，我们可以在中西的对比明显地看出差别。美国的科学发现有很大部分是在大学研究完成。大学成为了发明创造的温床。正如一位留学生所说：西方的大学里是浓厚的学术气氛，而我们是追求热门专业高绩点，为找到好工作孜孜不倦地努力。中国的大学缺乏书
15、生气，需要去功利化。我们的大学可以静下心来聆听世界优秀大学的经验，认真思考未来的方向。同时，瓦克斯曼的发现在医学界也引起了重大反响。各国科学家将目光投向土壤，并有了新的收获。1947年发现氯霉素，1948年发现金霉素，之后又相继发现了土霉素、四环素、红霉素等。抗生素家族在不断壮大，人类征服疾病的能力有了极大的增强。瓦克斯曼1915年发现链霉菌是偶然，但是他抓住了这个机遇。一般说来，观察和实验总是在一定的思想和理论的指导下进行的，因而具有明确的目的性和计划性。但是思想、理论、目的和计划都是主观的东西，在认识的过程中，始终存在着主观与客观之间的矛盾。因此，在观察和实验中，意外的机遇总是大量存在。巴
16、斯德曾说：在观察的领域中，机遇只偏爱那些有准备的头脑。如何做好准备，那是我们需要回答的问题。参考文献：1. 张庆柱，张一驰.发现结核杆菌和结核菌素。见:张庆柱，张均田著.书写现代医学史的巨人们.中国协和医科大学出版社 2006年，39-432. 张庆柱，王韦玮.发现链霉素。见:张庆柱，张均田著.书写现代医学史的巨人们.中国协和医科大学出版社 2006年，231-2353. Lawrence Peter .The misallocation of credit is endemic in science.Nature.2002；415(6874)：835-8364. William Kinston Streptomycin,Schatz v Waksman and the Balance of Credit for Discovery.Jornal of the History of Medicine and Allied Sciences.2004；59（3）：441-4625. 刘学礼，战胜白色瘟疫的第一种抗生素。见：刘学礼著.诺贝尔奖百年鉴 蛇杖生辉:临床医学与药物 2001年,47-49
