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1、幽门螺杆菌诊断和治疗,幽门螺杆菌共识会议,1999年，海南三亚会议，“我国对Hp若干问题的共识意见-海南共识”。2003年，安徽桐城会议，“第二次全国Hp感染处理共识意见-桐城共识”。2007年，江西庐山会议，“第三届全国Hp感染处理共识意见”。,一、H.py1ori感染的诊断,1H.py1ori感染的诊断方法：侵入性方法 快速尿素酶试验(RUT)胃黏膜直接涂片染色镜检 胃黏膜组织切片染色镜检 细菌培养 基因检测方法 非侵入性 C或 C尿素呼气试验(UBT)血清和分泌物(唾液、尿液等)抗体检测 粪便H.py1ori抗原检测(HpSA)基因芯片和蛋白芯片检测等。,常用H.pylori 检测法的敏
2、感性和特异性,2H.py1ori感染的诊断标准：以下方法诊断阳性者可诊断Hpylori现症感染：(1)胃黏膜组织快速尿素酶试验、组织切片染色、Hpylori培养三项中任一项阳性；(2)C或 CUBT阳性；(3)HpSA检测(单克隆法)阳性；(4)血清Hpylori抗体检测阳性提示曾经感染(H.py1ori根除后抗体滴度在5、6个月后降至正常)从未治疗者可视为现症感染,3当消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎、近期或正在应用PPI或抗生素时，有可能使许多检测方法(血清学检测除外)包括RUT、细菌培养、组织学以及UBT呈现假阴性此时,推荐血清学试验或多种方法检查确认。,H.pylori 诊断
3、方法使用说明,二、幽门螺杆菌根除治疗方案,2007 年庐山共识H.pylori 根除适应证,一线治疗方案,注：PPI：质子泵抑制剂，目前有埃索美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg、兰索拉唑 30 mg、奥美拉唑 20 mg、泮托拉唑40 mg；RBC：枸椽酸铋雷尼替丁 350 mg；C：克拉霉素；A：阿莫西林；M：甲硝唑；F：呋喃唑酮；B：铋剂(枸椽酸铋钾、果胶铋等)；各方案均为2 次/d,1PPI三联7d疗法仍为首选(PPI+两种抗生素)。2当甲硝唑耐药率40时首先考虑PPI+M+CA。3当克拉霉素耐药率15-20时首先考虑PPI+C+AM。4RBC三联疗法(RBC+两种抗生素)仍可以作
4、为一线治疗方案。5为提高H.py1ori根除率，避免继发耐药可以将四联疗法作为一线治疗方案。,6由于H.py1ori对甲硝唑和克拉霉素的耐药，呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类耐药率低、疗效相对较高，因而也可作为初次治疗方案的选择。,7在H.py1ori 根除治疗前至少2周，不得应用对H.py1ori有抑制作用的药物PPI、H2受体拮抗剂(H：RA)和铋剂，以免影响疗效。8治疗方法和疗程：各方案均为2次d,疗程7d或10d(对于耐药严重的地区,可以考虑适当延长到14d，但不要超过14d)。服药方法：PPI早晚饭前服用，抗生素饭后服用。,补救治疗方案,1治疗原则：四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为
5、首选。再次治疗应视初次治疗的情况而定尽量避免重复初次治疗的抗生素。2较大剂量甲硝唑(04 tid)可克服其耐药四环素耐药率低两者价格均较便宜与铋剂和PPI组成的四联疗法可用于补救治疗或再次治疗。,3呋喃唑酮耐药率低疗效较好但要注意药物的不良反应。4对于甲硝唑和克拉霉素耐药者应用喹诺酮类药如左氧氟沙星或莫西沙星作为补救治疗或再次治疗可取得较好的疗效。,5治疗方法和疗程：各方案均为2次d(除表中个别标明者外)疗程7d或10d，对于耐药严重的地区，可考虑延长疗程至14d以增加H.py1ori根除率，但不要超过14d。在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应,对根除治疗失败者建议按以下方法进行：,1了解
6、患者以前治疗时用药的依从性,判断治疗失败的原因。2有条件者根据药敏试验结果选择有效抗生素。3近年文献报道序贯治疗对初治者有较高疗效(90以上)，但我国的资料尚少，需在这方面进行研究。4推荐使用的其他抗生素：如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素等。5对多次治疗失败者可考虑让患者停药一段时间(2-3个月或半年)，使细菌恢复原来的活跃状态以便提高下次H pylori的根除率。,三、幽门螺杆菌耐药现状,1、流行病学调查表明，我国幽门螺杆菌感染率总体上仍然很高，成人中感染率达到40%-60%。2、随着幽门螺杆菌耐药率上升，常规三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑）根除率已低于或远低于8
7、0%。3、在第三次共识中推荐的用于根除治疗的6种抗生素中，耐药率甲硝唑 60%-70%,克拉霉素20%-30%,左氧氟沙星30%，耐药显著影响根除率；其他抗生素阿莫西林、呋喃唑酮、四环素的耐药率仍较低（3%-5%），但后两种抗生素的市场供应很不正常。,4、为了提高幽门螺杆菌根除率，近些年来国际上又推荐了一些根除方案，包括序贯疗法（前5天PPI+阿莫西林，后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑，共10天）、伴同疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林甲硝唑）和左氧氟沙星三联疗法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）。未显示优势。,5、铋剂四联方案（经典方案:铋剂+PPI+四环素+甲硝唑）的疗效再次得到确认。在Maas
8、tricht-4国际共识中，一线方案在克拉霉素高耐药率（15%-20%）地区,首先推荐铋剂四联方案，如果无铋剂，推荐序贯疗法或伴同疗法。铋剂安全性的荟萃分析表明，在根除幽门螺杆菌治疗中含铋剂的方案与不含铋剂方案相比，除粪便黑色（铋剂的颜色）有差异外，其余并无差异，提示短期服用（1-2周）铋剂有很高安全性。6、铋剂四联除上述经典方案外，还可加入PPI+克拉霉素+阿莫西林，或PPI+阿莫西林+呋喃唑酮，或PPI+阿莫西林+氟奎诺酮类。,Hp根除治疗失败的原因,Hp菌株的因素 Hp对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因 Hp毒力因子对根除治疗的影响不同基因型Hp菌株的混合感染,Hp根除治疗失败的
9、原因,宿主因素宿主基因型胃内pH患者的依从性宿主免疫状态性别及年龄吸烟、饮酒,Hp根除治疗失败的原因,环境因素卫生条件居住拥挤程度水源,Hp根除治疗失败的原因,治疗方案的因素抗生素的选择疗程药物不良反应,Hp抗生素耐药问题,Hp对抗生素的耐药具有不可避免性过快的细菌耐药性及多耐药菌株的出现与不合理用药有关Hp根除成本急剧增加我国Hp耐药问题不可忽视,如何正确认识并应对由于Hp耐药对防治工作带来的冲击，是当前亟待解决的问题,我国的Hp抗生素耐药现状,甲硝唑50%100%(平均73.3%)克拉霉素0 40%(平均23.9%)阿莫西林0 2.7%Hp耐药性存在明显的地区差异,左氧氟沙星55.7%(4
10、4/79)，原发耐药率为26.6%莫西沙星55.7%(44/79)，原发耐药率为26.6%,全国16 个省市的流行病学调查：,最近研究显示：,中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响-全国多中心临床研究.胃肠病学,2007,不同地区Hp抗生素耐药现状,De Francesco et al.2010,J Gastrointestin Liver Dis,Hp抗生素多药耐药现状,De Francesco et al.2010,J Gastrointestin Liver Dis,Hp抗生素耐药主要种类,耐硝基咪唑类 耐大环内酯类 耐-内酰胺类 耐喹诺酮类,耐硝基咪唑类的耐药机制,有效成分硝基咪唑
11、是药物前体，须经氧不敏感的NADPH硝基还原酶还原成亚硝基衍生物后方可发挥杀菌作用最常见的是编码氧不敏感的NADPH硝基还原酶的rdxA基因和编码NADPH黄素氧化还原酶的frxA基因的突变也有报道fdxh、fdxB等基因的单独突变,耐大环内酯类的耐药机制,克拉霉素抗菌机制是药物进入菌体细胞内，与核糖体紧密结合，作用于23S rRNA肽链转移酶，从而抑制蛋白质合成23S rRNA发生基因突变时，肽链转移酶结构被破坏，使得克拉霉素与核糖体的结合减弱，不能发挥药物作用最常见的是核糖体23S rRNA的A2142G或A2143G单个位点突变的引起也有报道其他位点的突变如A2116G，G2141A，A
12、2144T，T2182C，G2224A等,耐-内酰胺类的耐药机制,-内酰胺类抗生素通过与细菌内膜靶蛋白PBPs(青霉素结合蛋白)结合，抑制肽聚糖代谢的终末阶段而发挥抗菌作用Hp中已发现了3种高分子量的PBPs和6种低分子量PBPsPBPs序列中氨基酸的突变以及细胞膜通透性改变是耐药的主要原因,耐喹诺酮类的耐药机制,喹诺酮类抗生素作用的靶酶是DNA促旋酶和拓扑异构酶。这类抗生素对细菌作用是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA和拓扑异构酶发生构型改变，干扰DNA的合成gyrA基因突变导致DNA促旋酶的结构改变，使之与抗生素亲和力下降，是产生耐药性的主要原因,
13、其他耐药机制,四环素的杀菌机制主要是其作用于细菌核蛋白体，16SrRNA的突变是导致Hp耐药的主要原因丙酮酸氧化还原酶(porCDAB)和酮戊二酸氧化还原酶(oorDABC)功能缺陷可能与呋喃唑酮耐药有关,抗生素合理使用的管理力度不大，非处方用抗生素类药物相对普遍。未完成全程用药：多数Hp感染者在采用抗菌治疗后临床症状迅速好转；低收入人群。,不合理用药与Hp耐药的关系,未能合理联合和全程用药是一个重要原因,不合理用药与Hp耐药的关系,多种临床感染疾病的抗菌治疗中抗生素的使用与Hp根除治疗相比较，剂量小、疗程短动物饲料中大量添加抗生素,根除Hp目的以外的抗生素的使用是一个原因,细菌耐药造成Hp根
14、除成本急剧增加,Hp根除方案单一抗生素二联治疗三联或四联治疗一线抗Hp药物不断更新疗程的延长,Hp根除成本增加,解决途径,减少继发性耐药发生提高耐药菌株感染者的根除，减少原发性耐药在普通人群中启动在群体Hp耐药性监测指导下的联合用药方案推荐策略,Hp根除治疗更强调和关注首次根除治疗的成功率！,原发性耐药,发生原因：Hp根除治疗根除率下降第1次根除治疗结束后耐药菌株感染者增多人群中迅速出现耐药菌积累Hp原发耐药比例增加解决方法：启动耐药性监测下的根除失败病例再根除，通过采用根据感染菌的药物敏感谱选择的再次根除方案提高对可能已经对某种一线根除药物产生抗药性的菌株的根除率,继发性耐药,概念：感染敏感细菌的患者在药物治疗中产生耐药称为继发性耐药发生原因：使用单一抗生素；联合使用2种抗生素（其中含1种不敏感抗生素），极易出现继发性耐药导致Hp感染根除失败解决方法：密切结合当地人群特征、患者用药史选择药物组合方案联合使用质子泵抑制剂,总 结,一线药物耐药菌株出现对多种抗生素耐药率的迅速增加多耐药菌株增加,Hp耐药问题成为Hp防治中的重要问题,调整策略建立方法出台政策,摆脱耐药性问题给Hp防治带来的被动局面,THANK YOU,
