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1、慢性鼻窦炎临床诊疗指南-2008(CPOS-2008),许 庚中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院中山大学耳鼻咽喉科学研究所,中华耳鼻咽喉科分会全国鼻科学组,第一部分,中国慢性鼻窦炎、鼻息肉临床诊疗指南-2008(依据与特征),一.CPOS-2008 的主要参考文献依据：,European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps-2007,2007 授权中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院 史剑波,等 翻译中大一院，新加坡国立大学 许庚,王德云 审校,二.EPOS-2007的循证医学证据-1112文献,类证据(B类推荐),类证据(A类推荐
2、),类证据(C类推荐),类证据(D类推荐),前瞻性、随机、双盲对照研究,随机对照,自身对照,无资料,或专家经验,国际循证医学证据 科学研究证据 专家经验,三.CPOS-2008的特征,与CPOS-2007的主要原则保持高度一致国际循证结果+有经验的专家意见+结合中国实际阐述了最有价值的观点和原则揭示了各种现象间的因果关系科学性,实用性,可操作性语言比较精练,CPOS-2008将成为我国慢性鼻窦炎规范化治疗的指导性文件,第二部分,中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南-2008,一.定义与分类,1.定义:慢性鼻-鼻窦炎鼻腔-鼻窦黏膜炎症病程12周2.分类慢性鼻-鼻窦炎(无息肉)慢性鼻-鼻窦炎(有息肉),二.
3、诊断,1.症状主要症状：鼻塞、粘脓性分泌物次要症状：嗅觉减退或丧失、面部压迫感或胀痛（两个症状以上，主要症状必居其一）2.体征中鼻道或嗅裂粘脓性分泌物,或息肉3.影象窦口鼻道复合体或窦内黏膜改变,三.根据循证研究提出的药物治疗推荐-EPOS2007,慢性鼻窦炎(不伴鼻息肉)循证治疗策略治疗手段 资料级别 推荐力度 适用性-短期抗生素2周 Ib(-)D 不适用长期大环内酯抗生素 12周 Ib A 适用局部抗生素 III D 不适用局部糖皮质激素 Ib A 适用口服糖皮质激素 无数据 D 不适用口服/局部减充血剂 无数据 D 不适用粘液促排剂 III C 不适用全身局部抗真菌药 Ib(-)D 不适
4、用过敏患者口服抗组胺药 无数据 D 不适用免疫调节剂 Ib(-)D 不适用中草药疗法 Ib(-)D 不适用鼻腔冲洗 Ib A 适用-,Fokkens W，Lund V，Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007.Rhinology 2007;(Supplement 20).,慢性鼻窦炎(伴鼻息肉)循证治疗策略治疗手段 资料级别 推荐力度 适用性-短期抗生素12周 Ib A 适用局部抗生素 无数据 D 不适用局部糖皮质激素 Ib A 适用口服糖皮质激素 Ib A 适用口服/局部减充血
5、剂 无数据 D 不适用粘液促排剂 III C 不适用全身局部抗真菌药 Ib(-)D 不适用过敏患者口服抗组胺药 Ib(-)A 过敏者适用免疫调节剂 无数据 D 不适用中草药疗法 无数据 D 不适用鼻腔冲洗 Ib A 缓解症状适用-,Fokkens W，Lund V，Mullol J，et al.European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-2007.Rhinology 2007;(Supplement 20).,三.CRS药物治疗基本原则的确立-CPOS2008,主体抗炎药物:其它药物定位:鼻腔鼻窦盥洗:,局部糖皮质激素:
6、(3-6个月)十四元环大环内酯药物:12周,全身抗生素:CRS急性感染二代,4周黏液促排剂:推荐使用血管收缩剂:CRS(-),ARS7天中药:适当选择,改善症状,推荐使用,四.手术适应证与围手术期综合治疗,手术适应症的选择(1)规范化药物治疗(12周)无效者:EPOS-2007(2)药物治疗无效者:CPOS-2008(3)明确的解剖学异常(影响鼻窦通气和引流)(4)鼻息肉(影响鼻窦通气和引流)(5)出现并发症规范围手术期综合治疗(1)不要过早,过多对手术腔进行外科干预(2)鼻腔冲洗可以改善症状(3)手术后药物治疗时间不少于12周(4)不能轻易使用麻黄素类减充血剂,五.疗效评价,1.评估方法 主
7、观评估:视觉模拟量表VAS 鼻窦炎专用量表:Snot-20 可同时结合普适性量表:SF-36 客观评估:CT影象学量化评估:Lund-Mackay方法 鼻内镜检查量化评估:Lund-kennedy方法2.评估时机 药物治疗:近期3个月,远期:12个月 手术治疗:近期12个月,远期:36个月,第三部分,EPOS-2007与CPOS-2008重要概念变更:慢性鼻窦炎大环内酯类药物的治疗概念,CRS和健康对照组鼻分泌物细菌培养的结果没有显著差异。没有明确证据表明短期抗生素治疗CRS的疗效。12周以上的小剂量长期大环内酯类药物治疗，主要的针对目标是炎症而非细菌感染。,一.慢性鼻窦炎-细菌感染-抗生素?
8、,Bhattacharyya N.Bacterial infection in chronic rhinosinusitis:a controlled paired analysis.Am J Rhinology.2005;19(6):544-548.2.Wallwork B,et al.A double-blind,randomed,placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis.Laryngoacope.2006 Feb;116(2):189-193(long term),慢性
9、鼻窦炎:针对细感染的短期抗生素治疗的效果不明确 EPOS-2007,慢性鼻窦炎:小剂量长期(12周)大环内脂类抗生素治疗为首选 EPOS-2007,1.鼻黏膜感染与炎症的区别,Dr.Eugene Kern提供,感染:细菌植入、定植、繁殖,炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应,感染,炎症,急性鼻窦炎(感染),慢性鼻窦炎(炎症),炎症反应过程一致,治疗目标:抗菌,治疗目标:抗炎,周兵教授提供,炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化,上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细胞的趋化与存活,肿瘤坏死因子,IFN(干扰素),ECP释放,表达,IL-1,6,8,TGF-b,CSF(集络细胞刺激因子),BP释放、活化、
10、表达,内源性、外源性因素（生物性、机械性）,2.大环内酯药物抗炎作用机制,Bishai WR et al.Expert Rev Anti Infect Ther,2006;4(3):405-16.,白细胞介素6,8(IL-6,8),转化生长因子(TGF-b)是慢性鼻窦炎主要炎症因子NFB(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达,促炎细胞因子产生,鼻腔鼻窦黏膜炎症,鼻腔鼻窦通气障碍,黏液分泌增多,弹性蛋白酶,中性粒细胞移行与趋化,大环内 酯类,大环内 酯类,大环内 酯类,大环内 酯类,克拉霉素多途径抑制鼻粘膜炎性反应的过程-免疫调节,Majima Y et al.Am J
11、Med.2004;117(9A)20s-25s.,IL-1,6,8,TGF-b转化生长因子,NFB,减轻鼻黏膜水肿,17.7,19.8,25.3,14.4,14.7,11.9,14.6,6.4,0,10,20,30,IL-6,IL-8,TNF-a肿瘤坏死因子,弹性蛋白酶,免疫标记值*,P0.001,治疗前,治疗后,MacLeod CM.et al.Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa.Adv Ther.2001;18:75-82.,相关细胞因子显
12、著下降,黏膜水肿评分由2.7下降为1.6,克拉霉素有效抑制CRS炎症相关细胞因子,3.大环内脂药物抑制细菌生物膜,CRS细菌生物膜发生率,CRS细菌生物膜种类,30-80%，目前认同35%,是手术后恢复不良的主要原因,1.Costerton JW,et al.Becterial biofilms:a common cause of persistent infections.Sicence.1999;284:13182.Sanclemment JA,et al.Bacterial biofilm ij surgical speciments of patients of Chronic rhi
13、nosinusitis.Laryngoscope 2005,115:578-5823.Healy DY,et al.Biofilms with fungi in chronic rhinosisusitis.Otaolaryngol Head-Neck Surg.2008;138:641-6474.Wormald PJ.Et al.The effect of bacterial biofilms on post-sinus surgical outcomes.Am J Rhinol.2008 Jan-Feb;22(1):1-6.,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌,绿脓杆菌,真菌,细菌生
14、物膜已经成为CRS病因学和影响药物治疗效果的最重要因素之一,1.细菌生物膜与CRS的关联,(2).细菌生物膜的形成,自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附2.持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液 3.早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附)形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展),然后形成成熟的生物膜5.成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物,藻酸盐聚合体,生物膜形成初期所含的成份,恶性循环,(美国蒙大拿州立大学细胞被膜工程中心),(3).细菌生物膜的生长和成熟,一个生物膜内的细胞通过化学信号互相进行沟通以形成微菌落并保持水通道开放与细菌的活性,这一沟通
15、是利用化学信号进行的,在这一过程中细菌利用细胞密度依赖性调节系统，所以被称为“群体感应”,(4)细菌生物膜形成后可抵御机体防御机制和抗生素攻击,肺炎链球菌形成的生物膜,Hashiba M,et al.Otolaryngol Head Neck Surg.1996;12(2):175,琼脂中的铜绿假单胞菌菌群,500毫升培养液中藻酸盐的含量30.92 2.41 毫克,500毫升培养液中藻酸盐的含量4.91 0.78 毫克,生物膜生成最初阶段需要,藻酸盐粘液,(5).大环内酯药物能减少绿脓杆菌藻酸盐粘液,在37中含有EM(2.5 mg/ml)或不含有EM的培养皿中继续培养18小时,抑制生物膜形成,
16、6.EM 减少由绿脓杆菌IV型菌毛引起“蹭动”,IV 型菌毛,蹭动-细菌生物膜垂直发展的必要条件,(7).克拉霉素抑制小鼠肺中由绿脓杆菌诱导的生物膜,赋形剂对照,明显的多形核白细胞浸润,5天后:形成生物膜,克拉霉素（天），天,多形核白细胞聚集,量少,5天后:生物膜形成量明显少于对照组,抗生物膜生长与繁殖-对已经形成的生物膜有直接拮抗作用,Takada H,et al.J.J.A.Inter.D,1993,66:1454,肺炎链球菌生物膜,CAM 10ug/ml,1天,3天,5天,长期应用大环内酯药物降低痰中绿脓菌素的浓度(PYO,产生绿色脓痰并具有微生物活性),克拉霉素(CLR)对细菌生物膜群
17、体感应的干扰,Lux R,Lux I,【产生】外毒素胞外酶菌毛多聚糖等,形成生物膜,细菌,Bact.,Bact.,Bact.,AHL,酰基丝氨酸内酯酶(AHL)自发诱导因子,对照,CLR(0.05 MIC),AHL:高丝氨酸内酯(mM),克拉霉素,克拉霉素作用于细菌的I基因区,减低AHL浓度,使细菌膜功能降解,干扰细菌生物膜群体感应,导致细菌间沟通失败,从而抑制或破坏细菌生物膜的形成.,EM,CAM,MDM对绿脓杆菌生物膜形成的抑制和影响的比较,Condoh K,et al.J Jpn Soc ORL,1998,101:25,在含有不同浓度的EM(红霉素),CAM(克拉霉素),MDM(麦迪霉素
18、)以及空白对照组的培养基中连续7天培养,绿脓杆菌生物膜形成量的变化,结果表明了浓度的差异显著性.P0.01,0.001,第四部分,克拉仙在慢性鼻窦炎治疗中的临床,一.(克拉仙)治疗慢性鼻窦炎临床疗效资料荟萃,Cervin&Wallwork,Rhinology,45,259-267,2007,Stefansson P et al.Rhinology.1998;36(4):173-8.,100%,91.3%,90.9%,100%,0,20%,40%,60%,80%,100%,成人,儿童,主观症状改善,客观体征改善,17.4%,52.2%,30.4%,26.1%,30.4%,34.8%,45.4%,
19、27.3%,27.3%,27.3%,36.3%,27.3%,主观症状改善,客观体征改善,轻微,中度,明显,二.(克拉仙)显著改善CRS整体和局部症状,三.FESS术后应用大环内酯类的循证证据：,回顾性研究，选择进行鼻窦手术后症状持续存在的患者,接受低剂量、长疗程大环内酯类治疗的患者（n=57）,未接受大环内酯类治疗的对照组（n=90）,进行下列比较(1)术后主观症状的改善程度(2)术后客观检查(3)上颌窦病变的改善程度,Rhinology.1995;33:166-170.,术后应用大环内酯类治疗进一步有效改善症状,主观症状和客观检查改善的患者比例%,Rhinology.1995;33:166-
20、170.,四.国内调研初步结果,调研样本:5个城市,19间医院CES患者社会与临床基线资料:回收问卷总数：1009份，有效问卷 1009 份CRS患者治疗与主观疗效评价:回收问卷总数：452份，有效问卷 428 份（95%）,克拉仙-Klacid,N=328,通过克拉仙 治疗：-7天后鼻塞症状缓解率达到 71.4%（P0.001），-14天后鼻塞症状缓解率达到 94.3%（P0.001）。用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P0.001）,统计工具及方法：SPSS 13.0，Fishers 确切概率法,(1)克拉仙用药14天治疗效果观察鼻塞,克拉仙-Klacid,(2)克拉仙用药14天
21、治疗效果观察流涕,N=328,通过克拉仙 治疗：7天后流涕症状缓解率达到76.6%(P0.001)，14天后流涕症状缓解率达到95.7%(P0.001)。用药7天、14天比较，治疗效果有显著性差异（P0.001）,统计工具及方法：SPSS 13.0，Fishers 确切概率法,克拉仙-Klacid,(3)克拉仙用药14天治疗效果观察-头面部压迫感,N=328,统计工具及方法：SPSS 13.0，Fishers 确切概率法,通过克拉仙 治疗：7天后头面痛或压迫感缓解率达到88.6%(P0.05）,克拉仙-Klacid,第五部分,(克拉仙)治疗难治性CRS的初步临床观察,临床资料时间:2005-2
22、006复查FESS首次手术:110例检出FESS后不愈病例:10 例手术后时间:12-24月治疗方式:局部糖皮质激素 黏液促排剂重复治疗:+克拉仙250mg/天治疗时间:2-7个月,中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院中山大学耳鼻咽喉科学研究所,小剂量（250mg)、长期(12周）克拉仙治疗FESS后鼻窦持续迁延性炎症的临床资料观察,-病例 性别 年龄 手术时间 治疗时间 VAS评分 Lund评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后-1.翟*女 37 2005.1 2008.2-4 8.0 0.5 7.0 0.52.刘*男 31 2005.2 2008.2-4 8.0 0 7.0 03.许*男 54
23、 1995.12 2008.1-7 7.0 1.5 7.0 1.04.唐*女 41 2004.6 2008.4-9 8.5 1.0 6.0 05.廖*女 42 2004.2 2008.2-6 8.5 1.0 6.0 1.06.郭*男 36 2005.1 2008.2-4 8.0 0 6.0 1.07.余*女 30 2004.12 2008.2-4 8.5 0.5 6.0 1.08.罗*男 46 2004.8 2008.6-9 7.5 3.0 7.0 3.09.肖*男 35 2004.12 2008.2-6 8.0 3.5 8.0 2.010.张*男 32 2003.5 2007.8 2008.
24、3-8 9.5 9.5 4.0 1.0-,翟xx,女,手术时间2005年1月,2008年2月克拉仙2个月复查,临床治愈,王健,男,32岁手术时间:2005年6月,克拉仙治疗时间2008，6-9月,痊愈,2008年11月13日复查,2008年6月5日复查,刘xx,男,手术时间2007年6月,克拉仙使用时间2008年3-6月,临床治愈,许XX,男,54.手术时间1995年12月,克拉仙使用时间2008年1-8月,临床治愈,联合用药:克拉仙内舒拿切诺,第四部分,我国慢性鼻窦炎药物治疗现状的初步分析,2008年5城市16医院1109例CRS药物治疗调查,一.我国CRS药物治疗现状,1.联合用药 30%
25、2.抗生素种类选择 X3.局部激素使用率 35%4.减充血剂28%5.鼻腔冲洗18%,CRS药物治疗的基本原则:1.抗炎药物联合 应用(全身,局部)2.限制减充血剂,双途径抗炎依据:各种促炎细胞因子与各类鼻黏膜炎症的关联,-急性鼻炎 急性鼻窦炎 慢性鼻窦炎 鼻息肉 变应性鼻炎-TNF-a IL-6.IL-8 IL-3 GM-CSF ECP IL-4 IL-5 IgE Eotaxin-,Bachert 教授提供：比利时根特大学耳鼻咽喉科临床实验室资料汇总，2005.Bachert.Allergy;2006(待查),TNF-a:肿瘤坏死因子,GM-CSF:集络细胞刺激因子ECP:嗜酸细胞阳离子蛋白,Eotaxin:嗜酸细胞趋化因子,总结:求大同、存小异、保持与国际接轨,差异:文化,经济,技术,社会保障体系共识:概念,原则,理论,临床(外科,内科).对外:原则执行(特别是:分类、综合治疗,疗效评定)对内:根据国情、灵活掌握,指南不是法规，不是条例，不是临床诊疗常规，不具备法律功能。它只是一个临床指引，它告之医生们：“什么是 CRS的规范诊疗技术”,向为本讲座提供资料的朋友致谢!,谢谢各位!,肯尼亚国家公园2007.10,
