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1、药代动力学研究的实验设计与评价Test design and evaluation of pharmacokinetics for new drugs,Safe,Effective,Discovery,Phase III Market,Theory Compound,Drug,认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性,目前新药淘汰的分类疗效（10-20%）毒性（30-40%）代谢动力学（30-40%）?关心商业因素（10%）,Study on Pharmacokinetics(PK),Kinetic change process of a drug（ADME）Absorption Distri
2、bution Metabolism Excretion（elimination）Mathematical exposition by mathematical kinetics model for position in bodyRelationship of Kinetic process and therapy Effect SafetyDirect pharmacotherapy in design dose，use method in clinic apllication,Distribution,metabolism and elimination,In this figure,bl
3、ue arrows indicate processes that enhance drug delivery,whereas green ones show processes that decrease it.Although some of the processes shown here might occur passively,much of this drug handling is mediated by specific drug-uptake or drug-efflux transporters,as well as by drug-metabolizing enzyme
4、 complexes.An ingested drug enters enterocytes,from where it can undergo metabolism,efflux into the portal circulation,or efflux back into the gut lumen.Similarly,a drug delivered to hepatocytes can be metabolized and excreted into the bile,or returned to the systemic circulation,from where it can a
5、lso be excreted,generally through biliary or renal routes.If the molecular target is not located within the circulation,further obstacles to a drug accessing its molecular targets might be encountered at plasmatissue barriers,which could limit drug access to certain cell populations,such as the brai
6、n or testes.Some drugs must access intracellular molecular targets,in which case uptake into,and efflux out of,the target cell might be key determinants of drug delivery and hence drug action.,药代动力学(pharmacokinetics/PK),分类1 临床前药代动力学研究(非临床药代动力学研究动物药代动力学研究)临床药代动力学研究(人体药代动力学研究),临床前药代动力学研究目的,临床前药代动力学研究是
7、通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律获得新药的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息,临床前药代动力学研究实验设计总体要求,1 试验药品 应提供受试药物的名称、剂型、批号、来源、纯度 保存条件
8、及配制方法 使用的受试药物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告,临床前药代动力学研究实验设计总体要求,2 试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物种属有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。选择动物的原则如下:首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。经口给药不宜选用兔等食草类动物。,3 剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最
9、好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。4 给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。,临床前药代动力学研究项目：,临床前药代动力学研究项目：生物样品测定的关键是方法学的确证（Validation）:方法学确证是整个药代动力学研究的基础。所有药代动力学研究结果，都依赖于生物样品的测定，只有可靠的方法才能得出可靠的结果。通过准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性、稳定性等研究建立了测定方法，得到了标准曲线后
10、，在检测过程中还应进行方法学质控，制备随行标准曲线并对质控样品进行测定，以确保检测方法的可靠性。,1 血药浓度-时间曲线：受试动物数：以药时曲线的每个时间点有不少于5个数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次取样，尽量避免用多只动物合并样本。多只动物合并样本应相应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。建议受试动物采用雌雄各半，如发现药动学存在明显的性别差异，应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。,1 血药浓度-时间曲线：采样点的确定：采样点的确定对药代动力学研究结果有重大影响，若采样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间
11、曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异，由此计算的药代动力学参数也就失去了意义。给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物的吸收相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相。一般在吸收分布相至少需要2个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要6个点。整个采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/101/20。,1 血药浓度-时间曲线：药代动力学参数的估算：将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间
12、曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血管外给药，除提供上述药代参数外,尚应提供Cmax,Tmax和Ka药代参数,以反应药物吸收的规律。,2 药物的吸收：,药物的吸收：Schematic depiction of the intestinal epithelium and the pathways available for drug absorption.a|Transcellular pathway(through the epithelial cells).b|Paracellular pathway(in between adjacent cells).Only small(molec
13、ular mass 100200 daltons)hydrophilic molecules are absorbed through this pathway.Even in these cases,the absorption is quite limited because the paracellular pathway comprises a very small percentage of the total epithelial surface area.In order to open this pathway to macromolecules,it is necessary
14、 to alter or disrupt the tight junctions that exist between cells.c|Transcytosis and receptor-mediated endocytosis.d|Absorption into the lymphatic circulation via M-cells of Peyers patches.,3 药物的分布：选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量（一般 以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。以药时曲线
15、作参考，选3个时间点分别代表分布相（或吸收相）、平衡相和消除相的药物分布。若某组织的药物浓度较高，应增加观测点，进一步研究消除的情况。每个时间点，至少应有5个动物的数据。做分布实验，必须注意取样的代表性如取1/2或1/4个肾脏应注意对称取样。,4 药物的排泄：尿和粪的药物排泄：一般采用小鼠或大鼠，要将动物放入代谢笼内，选定一个有效剂量给药后，按一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品，测定药物浓度。胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒后，以各种途径给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。,5 药物与血浆蛋白的结合：,6 代谢转化试验：对于创新药，需了解在体内的代
16、谢转化情况，确定主要代谢转化途径。对作为前药的新药,除对其代谢途径和主要活性代谢物结构确证外,尚应对原药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形药排泄50%)的代谢转化研究则可分为两个阶段：临床前可先分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。如果II期临床研究提示其在有效性和安全性方面有开发前景，应进一步进行研究，在申报生产前阐明主要代谢产物的可能代谢途径及其结构。当多种迹象提示可能存在较强活性代谢物时，应尽早开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。,代谢转化试验：Drug metabolism in liv
17、er.transferases are:glutathione,sulfate,acetate,glucoronic acid.P-450 is cytochrome P-450 enzymes.3 different pathways are depicted for Drugs A,B and C.,7 对药物代谢酶活性的影响：对于创新药，应观察药物对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）P450酶活性的变化
18、。这可以帮助我们了解该药物是否存在潜在的代谢相互作用。,新药的临床药代动力学研究旨在:阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。,临床药代动力学研究,新药的临床药代动力学研究方法确证：1、方法建立与确认的数据 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条件，该方法所用对照品（被测药物、代 谢物、内标物）的纯度和来源；描述测定特异性、准确度、精密度、回收率、定量限、标 准曲线的实验并给出获得的主要数据列表；列出批内批间精密度和准确度的详细结果；描述稳定性考察及相关数据；根据具体情
19、况提供代表性的色谱图或质谱图并加以说明，并对所建立方法的优缺点进行说明。,新药的临床药代动力学研究方法确证：九项指标:标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性,新药的临床药代动力学研究方法确证：2、样品分析的数据 样品处理和保存的情况；分析样品时标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；各分析批质控样品测定结果综合列表并计算批内和批间精密度、准确度；各分析批包括的未知样品浓度计算结果。保存全部的原始数据资料。需主动提供20%受试者样品测试的色谱图复印件或基本原始数据，包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。,新药的临床药代动力学研究主要内容：1、健康志愿者
20、药代动力学研究,包括:单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究进食对口服药物药代动力学影响的研究药物代谢产物的药代动力学研究药物药物的药代动力学相互作用研究,新药的临床药代动力学研究主要内容：2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究,包括:肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年患者的药代动力学研究 儿童患者的药代动力学研究,新药的临床药代动力学研究主要内容：（一）健康志愿者药代动力学研究 本研究在期临床试验中进行，目的是探讨药物在体内吸收、分布和消除（代谢和排泄）的动态变化特点。,新药的临床药代动力学研究主要内容：（一）健康志愿者药代
21、动力学研究 由于各种疾病的病理状态均可不同程度的对药物的药代动力学产生影响，为了客观反映药物在人体的药代动力学特征，故多选择健康受试者。但如果试验药品的安全性较小，试验过程中可能对受试者造成损害，在伦理上不允许在健康志愿者中进行试验时，可选用目标适应症的患者作为受试者。,单次给药药代动力学研究 1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者.男女兼有,18-45岁,相差10岁.体重在标准体重10%,体重指数在20-27.体重指数=体重kg/(身高M)2 注意观察,取样,监护.饮食的一致性 避免含醇及含炭酸饮料的干扰2 受试者例数:一般要求每个剂量组812例。3 试验药物 应是经药检合格的同批号
22、制剂,单次给药药代动力学研究 4 药物剂量 一般选用低、中、高三种剂量。每组 8-12人。剂量的确定主要根据期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。,单次给药药代动力学研究 5 研究步骤 受试者在试验日前进入期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10小时，不禁水过夜。次日晨空腹（注射给药时不需空腹）口服药物，用200250ml水送服。如需收集尿样，则在服药前排空膀胱。按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样（如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量）。原则
23、上试验期间受试者均应在期临床试验病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟。,单次给药药代动力学研究 6 采样点的确定 用药前采空白血样品，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物各时相的采样点，即采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要23个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要35个采样点。一般不少于1112个采样点。应有35个消除半衰期的时间。或采样持续到血药浓度为Cmax的1/101/20。,单次给药药代动力学研究 7 药代动力学参数的估算和评价 根据试验中测得的各受试者的血药浓度-时间数据绘制各受试者的药-时曲线及平
24、均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有：Tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC（0-t），AUC（0-），Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提出建议。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。应根据试验结果，分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数(AUC)的个体差异较大者(RSD50%)，提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测；AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。,多次给药药代动力
25、学研究 考察药物多次给药后的稳态浓度（Css），药物谷、峰浓度的波动系数（DF），是否存在药物蓄积作用和/或药酶的诱导作用。,多次给药药代动力学研究 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求 均同单次给药药代动力学研究。试验药物剂量 根据期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。,多次给药药代动力学研究 研究步骤 试验期间，受试者应在期临床试验病房内进行服药、采集样本和活动。口服药物均用200250ml水送服，受试者早、中、晚三餐均进统一饮食。采样点的确定 根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达
26、到稳态浓度的时间，应连续测定三次（一般为连续三天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血药浓度-时间曲线。,多次给药药代动力学研究 药代动力学参数的估算和评价 根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘制多次给 药后药-时曲线，求得相应的药代动力学参数，包括达峰时间（Tmax）、稳态谷浓度（Css_min）、稳态峰浓度（Css_max）、平均稳态血药浓度（Css_av）、消除半衰期（t12）、清除率（CL或CL/F）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss）及波动系数(DF)等。,进食对
27、口服药物制剂药代动力学影响的研究 药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物的药代动力学相互作用研究,（二）目标适应症患者的药代动力学研究 在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药代动力学产生重要影响，应进行目标适应症患者的药代动力学研究，明确其药代动力学特点，以指导临床合理用药。一般这类研究应在期和期临床试验期间进行。本研究包括单次给药和或多次给药的药代动力学研究，也可采用群体药代动力学研究方法。,（三）特殊人群的药代动力学研究 1、肝功能损害患者的药代动力学研究（1）药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和/或排泄（2）虽肝脏不是药物和/或活性代谢物的主要消除途径，但药物的治疗范围窄等情况下，需
28、考虑进行肝功能损害患者的药代动力学研究，并与健康志愿者的药代动力学结果进行比较，为临床合理用药提供依据。该类研究可在、期临床试验期间进行。,（三）特殊人群的药代动力学研究 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 对可能用于肾功能损害患者的药物，如药物和/或其活性代谢物的治疗指数小、药物和/或其活性代谢物主要通过肾脏消除，由于肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药代动力学特性，必须通过调整剂量来保证这些患者用药的安全和有效时，需考虑在肾功能损害患者进行药代动力学研究，以指导合理用药。该类研究可在、期临床试验期间进行。,（三）特殊人群的药代动力学研究 3、老年人药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的老年病或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者时，需要进行老年人药代动力学研究，从而可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量或给药间隔。,（三）特殊人群的药代动力学研究 4、儿科人群药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进行药代动力学研究。另外，不同年龄阶段的小儿其生长、发育有其各自的特点，其药代动力学特点也各不相同。因此，进行小儿药代动力学研究时，应考虑拟应用疾病、人群、药物本身特点等情况酌情选取不同发育阶段的小儿进行。,Thank You!,
