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1、新药（化学药物）的药代动力学研究,内容要点,*新药开发的风险与决策*药代动力学研究的影响因素*生物样品分析方法的建立和确证*受试者和试验药物选择和要求*新药动物药代动力学研究*新药人体药代动力学研究 健康志愿者药代动力学：单、多次、进食、代谢产物、药物相互作用；目标适应症患者药代动力学；特殊人群药代动力学：肝病、肾病，老年人、小儿；群体药物动力学；*生物利用度和生物等效性试验,一、新药开发的风险与决策,开发过程 疾病(disease)确定目标化合物(target discovery)寻找药物(drug discovery)临床前研究(Preclinical reseach)临床研究(clini
2、cal trail)商业化(commercialization)begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant genetic/biological components(possible drug targets),一、新药开发的风险与决策,新药开发的特点高科技含量、高投入、高风险 市场竞争激烈:a patent drug 8-10y 技术昂贵:10-15y,800-900 million$失败率极高:1/5000-10000 多学科合作、交融、集成 基础研究和前沿学科的
3、发展(biology and medicinal chemistry)信息学科的应用和支持(informatics)个人创造性和集体协同性的体现,一、新药开发的风险与决策,Role of biology understanding the mechanism of disease;identifying potential targets;evaluating potential drug candidatesRole of medicinal chemistry discovery of compounds;development of a series;identification and
4、 enterpretation of action modeRole of informatics improving design;efficient knowledge sharing;creating data base,一、新药开发的风险与决策,新药开发的特点系统工程 受经济、社会、科技、管理水平的制约遵循科学发展的客观规律 基础研究-发明发现-开发注册-防病治病-商业利润-扩大投入-基础研究 研究领域 Molecular Modelling Bioinformatics,一、新药开发的风险与决策,新药开发成功的关键安全 The quality of drug development
5、by science of toxicology,providing toxic mechanism有效 In discovery phase,impact on efficiency,providing specific information on action mechanism and pathological mechanism经济 Reduce attrition during drug development for unfavorable compounds,一、新药开发的风险与决策新药类别(化学药),一、新药开发的风险与决策,新药研究(investigation)Permis
6、sion to conduct clinical trail 获得临床研究批件;Substantial evidence of safety and effectiveness in animals under proposed labeled conditions for use(动物实验安全有效数据),Substantial evidence from adequate and well-controlled animal experiments新药应用(application)Permission to conduct a medicinal product;Substantial ev
7、idence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and well-controlled clinical trail,二、药代动力学研究的影响因素,药物治疗终点 clinical end-point 遗传因素 Genomics,polymorphism,genetics药物相互作用 drug-drug interaction,二、药代动力学研究的影响因素,二、药代动力学研究的影响因素,受试者条件(
8、Subject condition)Baseline,genetic,diseases,race,sex药物对机体体的作用(The act of drug to body)pharmacodynamics,effects,toxicology Sensitivity,tolerance,feedback机体对药物的作用(The act of body on drug)pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination 实验过程控制(Process control)Compliance,formulation,co-ad
9、ministration心理和生理(Psychology and physiology)Placebo,excise,daily activity条件变化(Condition change)Disease,progression,growth,weather,woman circle,三、生物样品分析方法的建立和确证,生物样品：全血、血清、血浆、尿液或其他组织 特点：取样量少、药物浓度低、内源性物质干扰多（激素、维生素、胆汁及可能同服的其他药物）、个体差异大 根据待测物结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证,三、生物样品分析方法的建立
10、和确证,常用分析方法1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱(HPLC)法-紫外、荧光、二极管阵列检测器、色谱质谱联用法（LCMS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测，灵敏度达ng级2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，用于蛋白质多肽类物质检测3）微生物学方法：主要用于抗菌药物的测定,三、生物样品分析方法的建立和确证,分析方法的可靠性、可行性、可重复性 特异性(specifity)考察分析方法抗样品中干扰成分（内源性物质、代谢物、其他药物）的能力，应准确、专一 标准曲线(calibration curve)表示所测定物质浓度
11、与仪器响应值间的关系，提供回归方程和相关系数，表明线性相关程度 线性范围 标准曲线高低浓度范围，线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。,三、生物样品分析方法的建立和确证,精密度(precision)指确定分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间（日内和日间）相对标准差（RSD）表示。一般应小于15，定量下限附近RSD应小于20 准确度(accuracy)指确定分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度（即质控样品实测浓度与真实浓度偏差），通过重复测定已知浓度分析物样品获得。一般应在85-115范围内（少于15），在LLOQ附
12、近应在80-120范围内。,三、生物样品分析方法的建立和确证,定量下限（lower limit of quanttation,LLOQ）标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。能满足测定3-5个消除半衰期时样品中药物浓度;能检测出Cmax的1/10-1/20时的药物浓度 准确度应在真实浓度80%-120%范围内；RSD应小于20%；至少5个标准样品测试结果证明方法学质控 由独立人员配制不同浓度的质控样品；每分析批建立新的标准曲线，并随行测定低、中、高浓度的质控样品；双样本，均匀分布；质控样品数大于5%；偏差小于15%（低浓度20%）；最多允许1/3质控样品超
13、限；不能外延，高于定量上限稀释后测定，低于定量下限Cmax前以零计算，后以无法定量计算。,三、生物样品分析方法的建立和确证,样品稳定性(stability)含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间的稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性 提取回收率 生物样本基质中回收得到的分析物质的响应值与标准品响应值的比值，或供试生物样品中提取的分析物的比例 高、中、低3个浓度的提取回收率，结果应一致、精密和可重现,三、生物样品分析方法的建立和确证,方法建立与确认的数据 分析方法的详细描述；仪器、
14、条件、对照品的来源；方法学数据；批内、批间精密度和准确度的结果；稳定性数据；特异性图谱（质谱图或色谱图）；方法的优缺点说明样品分析数据 样品处理和保存情况；标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；质控样品测定数据；未知样品浓度数据其他 缺失样品原因，重复测试结果；舍弃或选择数据的理由,三、生物样品分析方法的建立和确证,记录分析数据“未记录意味着没有发生”分析方法的有效性应通过实验证明 建立一般性和特殊性标准操作规程 保存完整的实验记录 完整记录并妥善保存生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果 提交分析报告 提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据 提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、
15、结果,四、动物药代动力学,试验设计 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠 剂量组 至少3个剂量,以便分析药代特征 例数 每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验 准备 前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水 麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉,四、动物药代动力学,给药 药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露.个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.,四、动物药代动力学,取血 预先制备肝素附壁管抗凝,总采血量不超过体重的1/
16、100.犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,周期号,时间序号,如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)血样点 血样一般不少于10点,每段3-4点.初试 2 例,静注者取零时血药浓度(C0),五、人体药代动力学研究,5.1 志愿者 入选标准 健康状况 一般为健康志愿者，但如果药物毒性（特殊毒性）过大，有可能对受试者造成身心伤害，则应选择有相应疾病的患者；AIDS和HIV感染者、药物滥用者、3个月内献血者或作为受试者被采样者 性别：男女兼有（但对于性别针对性的药物：性激素
17、、前列腺肥大、男性性功能等）；年龄：19-45岁，同批受试者不宜相差10岁；体重：按体重指数=体重(kg)/身高(m2)计算，19-24之间 其他：不吸烟、不嗜酒；无心、肝、肾、消化道、精神神经和血液等疾病史；试验前进行体检和心电图、血压、肝、肾、血常规检查正常；特殊药理作用的药物应增加相应检查；完全自愿，并签定书面知情同意书,五、人体药代动力学研究,排除标准 体检及生化、血、尿检查超出正常范围；有药物过敏史或变态反应史，有心肝肾消化道病史，或有与试验药物作用相关的病史；妊娠及经期妇女；近三个月内有献血及试验采血史；试验前2周内应用其他药物,五、人体药代动力学研究,5.2 药物要求试验药物 应
18、为质检部门检验符合质量标准的中试放大产品；稳定性、含量、体外溶出度及安全性指标检查合格；为报送生产及进行I期临床耐受性试验的同批药品参比药物 相对生物利用度经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品；绝对生物利用度经批准上市的相同药物的静脉注射剂；若为特定研究目的，可选用相同药物的其他药剂学性质相似的剂型试验药品有专人保管，有交接、使用情况记录；试验结束后剩余药品应与记录相符,五、人体药代动力学研究,5.3 研究范围化学药,生物药:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床 2类新用途:同上+临床 3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床 4类改酸根:同上+临床 5类改剂型:特释做单次多次药代对
19、比+临床 中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床,五、人体药代动力学研究,药代动力学参数及其意义 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度分布 Vd 表观分布容积.Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中;Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包括排泄及代谢,ke,是消除速率常数;T1/2,T1/2,CL反映药物的消除速度.尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时,过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用.该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.,五、人体
20、药代动力学研究,线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 米氏方程模型动力学 一级动力学 非线性动力学,先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线lnC-T图 直线 先曲线后直线药物 多数药物 少数药物,五、人体药代动力学研究,5.4 健康志愿者药代动力学研究 目的：在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度，并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除规律，为新药II期临床试验提供安全合理有效的试验方案 例外
21、：如果试验药品安全性较小，可能对受试者造成损害，或在伦理上不允许在健康志愿者中进行，可选用相应适应症的患者作为受试者 病理状态可不同程度改变药代动力学规律，为了客观，故多选择健康受试者,五、人体药代动力学研究,特殊情况 腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做 拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号,并说明理由 离群值:同时间点的 M2.5SD 之外者,可加括号不用.但该点在前后点之中间者,则应留用.中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出,允许说明理由,该点加括号,不用.,五、人体药代动力学研究,药代
22、试验中的注意事项注意饮食对试验的干扰 食物种类,碳酸,酸性或含醇饮料,依从性 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 注意观察不良反应 药代动力学试验时,应观察记录不良反应,五、人体药代动力学研究,注意检测方法的可靠性 线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差 预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,参比药的选择及理由.内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素.注意预试信息 AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%末次药浓是否小于药峰浓度中的10%取样点是否合适,药峰附近如何增点 清洗期是否足够长注意分布研究 时相性及再分布现象 血液,筋膜的干扰,
23、脏器的取材,吸干,匀浆,五、人体药代动力学研究,制定临床给药方案的依据1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.注意药效与血浓并不一定相平行 3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定,五、人体药代动力学研究,单次给药的药代动力学研究 低、中、高三个剂量（根据耐受性实验结果、参考动物药效学药动学、毒理学结果确定，高剂量接近或等于最大耐受量），考察剂量线性特征 多次给药的药代动力学研究 考察多次给药后的稳态浓度、波动度，是否存在药物蓄积和/或药酶诱
24、导作用 进食对口服药物制剂药代动力学影响研究 考察食物对口服制剂吸收速率和程度的影响,五、人体药代动力学研究,药物代谢产物的药代动力学研究 主要以代谢物方式消除，或代谢物有明显药理活性或毒性作用，或为酶抑制剂延长药物作用时间、作用强度，或通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程药物-药物的药代动力学相互作用研究 所研究药物与其他药物同时或先后使用，药物可能在吸收、血浆蛋白结合、酶抑/酶诱、竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，导致药物血浓度明显变化，效应发生改变,药代动力学试验方案,五、人体药代动力学研究,五、人体药代动力学研究,单剂给药-药物剂量设计 一般选用低、中、高三种剂量 根据期临床耐
25、受性试验结果；并参考药效学、药代动力学及毒理试验数据剂量确定 经讨论后确定的拟在期临床试验时采用的治疗剂量,五、人体药代动力学研究,单剂给药-研究步骤 受试者在试验日前进入期临床监护室或病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10小时，不禁水过夜 次日早上空腹（注射给药时不需空腹）口服药物，用200-240ml温水送服，如需收集尿样，则在服药前排空膀胱，服药1小时后可适量饮水，2-4小时后进统一清淡饮食 按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样，如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量 试验期间受试者均应在监护室或病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟,五、人体药代
26、动力学研究,单剂给药-采样点的确定*采样应包括一个完整的血药浓度-时间曲线，即采样点应包括给药后分布、平衡（峰浓度）和消除三个时相*吸收分布相23个采样点，平衡相3个采样点，消除相6个采样点*不少于11个采样点。应有3-5个消除半衰期的时间*采样持续到血药浓度为Cmax的1/10-1/20,五、人体药代动力学研究,单剂给药-药代动力学参数的估算*计算、分析药代动力学数据，说明临床意义，对期临床研究方案提出建议*药动学统计软件主要作用有估计药动学参数、复杂数学方程的求解、建立模型、数据处理、统计分析、数据的图形显示、试验设计、药物体内过程模拟、药物作用的预测及用药方案设计等*常用药动学统计软件有
27、WinNonlin、NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、NDST及DAS等软件,五、人体药代动力学研究,单剂给药-药代动力学参数*Ka，Tmax（达峰时，实测值），Cmax（峰浓度，实测值），AUC（时间-浓度曲线下面积，梯形法求算），主要反映药物吸收速率和程度；*Vd（分布容积）主要反映理论上药物在体内占有的分布容积*Kel，t12，MRT和CL等主要反映药物从血液循环中消除的规律,五、人体药代动力学研究,单剂给药-总结要求*提供各受试者血浓度时间数据、均值及标准差*提供各受试者血浓度时间实测曲线*提供各受试者药代动力学参数数据、均值及标准差*提供测试方法、试验条件*提供方法
28、的灵敏度、标准曲线，以及方法专属性、回收率、重现性结果*对所得药代动力学参数进行评价分析，对新药单剂给药临床药代动力学规律和特点进行讨论和小结,五、人体药代动力学研究,多次给药药代动力学研究 临床连续多次给药或半衰期较长，可能引起体内蓄积或药代动力学特征改变时，应进行多次给药的药代动力学研究 目的：考察药物多次给药后的稳浓度（Css），达稳态浓度的速率和程度，药物谷，峰浓度间的波动系数（DF）和药代动力学规律是否发生改变，是否存在药物蓄积作用及Css和临床药理效应（药效和不良反应）的关系。,五、人体药代动力学研究,受试者选择和要求、试验药物要求与单剂同给药方案：根据单剂给药消除半衰期和期临床试
29、验拟订方案的服药间隔、给药日数确定总服药次数、总剂量和日剂量试验步骤：统一入住I期病房，在专业医生护士监护下服药、采样、活动。早中晚餐统一进食采样点：估算可能达稳态的时间，稳态前连续3天测谷浓度，以早上空腹前为宜，可排除饮食、时辰等因素干扰；达稳态后，采血点同单次给药,五、人体药代动力学研究,多次给药-药代动力学参数的估算 根据三次谷浓度及稳态血药浓度-时间曲线数据，求得峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、消除半衰期（t12）、清除率（CL）、平均稳态血药浓度（Cav）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss）及DF（波动系数）等药代动力学参数,五、人体药代动力学研究,多次给药-报告要求
30、各受试者谷浓度数据受试者稳态血浓度-时间数据、均值及标准差，曲线图各受试者稳态药后有关吸收、分布、消除的药代动力学参数、均值及标准差各受试者Css,Cav,DF参数、均值及标准差讨论多次给药体内药代动力学规律和特点，比较与单剂给药相应药代动力学参数间的差异，观察吸收和消除有否显著改变,五、人体药代动力学研究,5.5 进食对口服药物制剂药代动力学影响 食物影响许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度，减慢或减少、促进或增加某些药物的吸收 目的：观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学，特别对药物的吸收过程的影响 应在期临床试验中进行，以便获得有助于、期临床试验设计的信息,五、人体药代动力学研
31、究,受试者的选择和要求，试验药物的要求均同健康志愿者中进行的药代动力学研究 试验方案：采用随机双周期交叉试验设计 给药剂量与途径：同单次口服期临床试验治疗剂量 试验步骤：志愿者随机分为二组，禁食10小时，一组进标准饮食后给药，一组空腹给药，温水送服，4小时后给标准饮食。标准饮食：牛奶1杯、面包2片，鸡蛋2个，肉肠2片，蔬菜色拉1勺 清洗期：一般1-2周，7-10个半衰期,五、人体药代动力学研究,5.6 药物代谢产物的药代动力学研究 药物在人体内以代谢方式消除 代谢物可能具有药理活性，或具有毒性 作为酶抑制剂使药物作用时间延长或作用增强 通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程 应进行活性代谢
32、物的药代动力学研究，了解其疗效、毒性、滞后作用及体内处置过程 于健康志愿者或患者中进行，其方法学基本与母体药物一致,五、人体药代动力学研究,5.7 药物药物相互作用的药代动力学研究 两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能存在吸收、血浆蛋白结合、酶诱或酶抑效应、竞争排泌或重吸收等作用，而影响体内过程，进而影响各自药效 应进行药物药物相互作用药代动力学研究，以明确引起相互作用的可能机制 多数相互作用的药代动力学研究在健康志愿者中进行,五、人体药代动力学研究,5.8 目标适应症患者药代动力学研究 心衰由于循环淤血影响药物吸收、分布和消除；内分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影响药物分布和消除；消化和呼吸系
33、统疾病影响药物代谢动力学特征 如果疾病状态可能影响药物的药代动力学，则应在相应病人进行目标适应症患者的药代动力学研究，以了解病理状态对新药药代动力学的影响，明确其药代动力学特点。一般于和期临床实验期间进行,五、人体药代动力学研究,许多药物体内血浓度与临床效应相关，可通过目标适应症患者的临床药代和药效动力学相关性研究，探讨二者相关关系、治疗浓度范围和中毒浓度 考察疾病对药代动力学的影响，明确药物在拟应用人体内吸收、分布、代谢、排泄的基本规律和特点，为临床用药的安全性和有效性提供依据,五、人体药代动力学研究,实验设计 包括单次给药或和多次给药的药代动力学研究，也可采用群体药代动力学研究方法 试验设
34、计除受试者为相应患者外，其它试验条件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。,五、人体药代动力学研究,5.9 特殊人群的药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 许多药物于肝脏经氧化、乙酰化、结合作用代谢消除，或代谢为有活性的代谢物发挥药理作用 肝脏功能损害，消除或代谢发生改变，导致原形药物蓄积，需经肝脏代谢活化的前药，则活性代谢物生成减少，体内过程或药理作用发生改变,五、人体药代动力学研究,肝功能损害可 使首过效应降低：增加血药浓度，提高生物利用度；降低多数药物血浆蛋白结合率，增加游离型药物浓度，增加药效甚至引起毒性效应；减少肝药酶量：减退经肝药酶代谢消除的药物代谢速率和程度，使原
35、形药浓度升高，消除半衰期延长，增加或降低药效，甚至引起毒性 影响胆汁排泄：肝内淤积型肝病，胆汁流通不畅，影响药物从胆汁排泄的药物消除,五、人体药代动力学研究,如果 1）肝首过效应明显；2）药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢消除；3）虽然肝脏代谢不是主要消除途径，但治疗指数窄；4）代谢规律不清楚 肝功能损害患者的药代动力学研究应酌情在、期临床试验阶段进行，并与健康志愿者的药代规律比较,五、人体药代动力学研究,肾功能损害患者的药代动力学 肾脏损害可能改变主要经肾脏排泌消除药物的药代和药效，需改变给药方案 肾损害引起药物或代谢物经肾脏分泌或肾排泄的降低；药物吸收、肝代谢、血浆蛋白结合及药物分布的改变,
36、五、人体药代动力学研究,如果1）肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药代动力学；2）药物和/或其活性代谢物的治疗指数窄3）药物和/或其活性代谢物主要经肾脏机制分泌或代谢；4）药物或其活性代谢物表现为高肝清除率及明显血浆蛋白结合时，血浆蛋白结合降低而总清除率没有变化或变化很小（非结合清除率降低），肾损害可能引起非结合药物浓度的显著增加，必须调整给药方案时，应进行肾功能损害患者的药代动力学研究。该类研究应酌情在、期临床实验阶段进行,五、人体药代动力学研究,老年人药代动力学研究 老年人胃酸分泌减少，消化道机能减退，血流减慢，体内水分减少，脂肪成分比例增加，血浆蛋白含量减少，肾单位、肾血流
37、量、肾小球滤过率均下降，肝血流量减少，功能性肝细胞减少等改变等因素均可导致药物吸收、分布、代谢、排泄发生相应改变 以老年或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者为目的的新药，应进行老年人药代动力学研究，从而可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量或给药间隔 可选择健康志愿者或患者，酌情在四个阶段的临床试验期间进行,五、人体药代动力学研究,儿科人群药代动力学研究 小儿胃液pH低，胃肠蠕动慢，各组织水分含量高，血浆蛋白含量低，血脑屏障处于发育阶段，药物代谢能力较弱，对药物的吸收、分布、代谢、排泄过程均有影响，儿童与成人的药代动力学特性存在较大差异 以治疗儿疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，
38、应在该人群中进行药代动力学研究 不同年龄小儿生长、发育有各自的特点，药代动力学规律也各不相同。因此，进行小儿药代动力学研究时，应根据疾病、人群、药物本身特点等酌情选取不同发育阶段的小儿进行,五、人体药代动力学研究,不同个体、种族的药代动力学研究 遗传因素（民族）和生理（环境）因素均可能对药物的药代动力学产生影响，从而出现临床用药的药代动力学和药效动力学的个体差异和种族差异 如果药物存在明显的药效和或药代个体差异，或可能存在种族差异，应进行群体或不同种族药代动力学的研究,五、人体药代动力学研究遗传因素变异对药理学影响示例,五、人体药代动力学研究药物弱代谢者对药代动力学和临床药理效应的影响,五、人
39、体药代动力学研究异喹胍羟化代谢缺陷频发率,五、人体药代动力学研究,群体药代动力学研究 个体变异性引起药物安全性和有效性的偏差动力学模型需要考虑年龄、体重、肝肾功能、疾病类型多采用非线性混合效应模型（Nonlinear Mixed Effect Model,NONMEM)，考虑不同固定效应对药代动力学行为的影响,五、人体药代动力学研究,在期临床研究,考虑不同固定效应对药代动力学行为的影响，获得个体间和个体内差异，以药代动力学行为评价新药的有效性和安全性 在 期临床研究,如何利用从患者所获得的少数采样点(2-4个点)的浓度测定数据,获得有价值的数值，有利制定个体化治疗,五、人体药代动力学研究,新抗
40、菌药物PPK研究 采用小样本PPK研究数据,结合PPK/PD分析,发现Cmax/MIC,AUC/MIC的相关性 将Cmax/MIC,AUC/MIC控制在一定水平,确定特殊群体用药剂量/次数 发现Cmax或AUC与疗效的正相关性(对于浓度依赖性抗感染药物)根据Cmax和AUC对不同年龄和性别患者的给药方案进行调整 用PPK参数模拟,支持并建议用药方法 开展群体的BA/BE研究,六、新药生物利用度与生物等效性评价研究,*普通制剂：受试者 健康男性（特殊情形用药例外），18-24例（特殊情形）；试验设计 单剂二周期 二交叉试验，或单剂三周期三交叉试验；服药剂量 一般与临床用药剂量一致；清洗期 7-10个半衰期；生物利用度计算 F=AUCT/AUCRX100%；生物等效性评价 AUC和Cmax经对数转换进行方差分析和双单侧t检验，AUC90%可信限80-125%，Cmax70-143%*缓控释制剂：单剂和多剂，考察缓控释制剂的药代动力学特征；吸收程度、稳态血浓度、波动情况（DF）=Cmax-Cmin/Cav X 100%,网 址：联系地址：济南市文化西路107号 250012电 话：0531-82169636,82169626 传 真：0531-86109975电子邮箱：,谢谢！,思考题,1 简述药代动力学研究的主要内容。2 设计健康志愿者药代动力学研究方案。,
