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1、深部真菌感染 持久性的困惑,北京大学 第一医院 陈旭岩,内容提要,现状和困惑早期诊断为核心的有限的已有共识早期、足量、足疗程的治疗原则病例分享主要抗真菌药物和指南方案,现状和困惑,Martin et al,NEJM 2003;348:1546,侵袭性真菌感染不断增加的现状,医院获得血流感染病原菌分布*,医院获得血流感染发病率和病死率*,念珠菌在酵母菌中持续保持绝对优势,念珠菌在酵母菌中的比例始终超过95%一项涉及全球121个研究中心的监测结果3,(N=20998),(N=11698),(N=21804),(N=24680),(N=33002),3.Pfaller MA et al.J Clin
2、 Microbiol.2005;43(12):5848-5859.,念珠菌的比例(%),念珠菌占临床分离真菌的比例超过90%,2.徐英春。2004年1月-2005年4月北京协和医院监测资料(未发表)。,2004年1月-2005年4月北京协和医院真菌监测资料(N=948)2,念珠菌仍是深部真菌感染最主要的病原体,1.粟芳等。中华医院感染学杂志。2006，16（4）：445-447。,2004年6月-2005年3月期间，首都医科大学附属北京朝阳医院对350株深部真菌感染标本分离鉴定结果1,3,白色念珠菌是外科手术、ICU、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌2,2.Tortorano MA et
3、 al.Int J Antimicrob Agents 2006:359-366.,4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布,外科手术(n=933),重症监护(n=839),实体肿瘤(n=471),发病率(%),白色念珠菌,近平滑念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,其它,4,真菌感染不断增加的原因 高危人群的增多,医学和相关科学的进步,深部真菌病临床诊断困难,临床表现缺乏特征性原发病重，感染易被掩盖大多数深部真菌是人体正常寄殖菌菌群交替：广谱抗菌药应用后寄殖菌群改变，念珠菌增多与细菌性感染同时存在医生忽视早期和反复做真菌学调查实验室环境和方法学限制,困扰我们的问题,何时干预真菌才叫做“早”？！如何解
4、读标本培养和药敏结果？倏忽间分不清预防和治疗？！预防的利与弊，获益或代价？何种药物干预？如何定位分层？那幅临床画面是否仍是唯一？,Clinical picture and Diagnosis,“a febrile,antibacterial antibiotic-unresponsive,heavily colonized patient in the ICU”,概念与早期诊断提示,概念,Definite确诊Histologic evidence of invasive infection on biopsy or autopsy,or活检或尸检的组织学证据；或Microbiologic ev
5、idence of infection in 2 separate,normally sterile,closed body cavities or organs,excluding bladder or sputum两个分离的正常无菌的密闭的体腔或器官，不包括膀胱和痰，侵入性感染的微生物学证据,概念,Presumed可能（推断）Positive blood culture by venipuncture,or穿刺血培养阳性；或positive culture for yeast from any single closed,normally sterile body cavity or or
6、gan as above,or任何单独密闭正常无菌体腔或器官的阳性培养结果；或,概念,Presumed可能（推断）Intradermal catheter tip culture with 15 colonies of yeast,or深部导管尖端培养超过15菌落；或Deep surgical site infection with positive culture as per CDC definition,all requiring debridement,or深部外科部位有阳性培养结果感染符合疾控中心定义，所有均需要清创；或,概念,Presumed可能（推断）Positive cultu
7、re of urine from two urine specimens obtained before and after change of a urinary catheter or by straight catheterization更换尿管前后两次获得的两份尿样或直接导尿术获得的阳性培养结果,概念,Suspected可疑（大部分）Clinician determined need for antifungal therapy for suspected fungal infection,signs of end-organ dysfunction,and evidence of f
8、ungal colonization临床医师有确定的需要对可疑的真菌感染进行抗真菌治疗，有终末器官功能障碍征象，具备真菌定殖的证据,可能疑及念珠菌感染的临床迹象,对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热病原菌未能证实的长期发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮不典型的肺部浸润持续严重腹胀伴难以控制发热,原因不明的肝功能衰竭脓毒血症或菌血症不典型的症状干咳或哮喘发热皮疹肌肉酸痛不能解释的长时间低血压（收缩压h）并且对扩容复苏无反应。,5.Tortorano AM et al.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304.,血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素5,念珠菌血症的高危因素,
9、念珠菌血症的发病率(%),真菌定植与感染的关系,对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄植常常预示其即将发生深部真菌感染在没有真菌寄植的病人中，则很少发生真菌感染多处同时多次同一种定植意义大,有关预防和治疗的概念,预防：有定殖或疾病(真菌感染)证据前普遍应用的保护性治疗目标预防：有定殖或疾病(真菌感染)证据前的针对高危人群的保护性用药前经验治疗：有危险因素和定殖证据或实验室感染依据（如半乳甘露聚糖滴度）但在确认疾病前（无相应临床表现）的治疗。“先发制人式”,有关预防和治疗的概念,经验性治疗：有危险因素和定殖证据或实验室感染依据，同时有临床表现（如抗生素治疗无效的粒缺患者发热）针对性治疗：具有病原学
10、依据后选用敏感药物,主要药物与早期足量足疗程治疗,Amphotericin B,Flucytosine,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,Caspofungin,Voriconazole,LipidAmphotericin B formulations,1950,1960,1970,1980,1990,2000,抗真菌药物,抗真菌药物的化学分类,细胞膜功能多烯类:Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麦角固醇合成唑类:FluconazoleI
11、traconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole,细胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin,核酸合成5-fluorocytosine,Sordarins Protein synthesisPradimicins Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994.American Asso
12、ciation for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A.Marr,MD.,抗真菌药物的作用部位,氟康唑,对白念、热带、近平滑敏感；对光滑敏感性低（部分为SDD）；对克柔无作用；曲霉属多耐药念珠菌、新型隐球菌病，球孢子菌病首选；芽生菌病和组织胞浆菌病推荐使用口服生物利用度高，方便序贯临床使用经验丰富，疗效和安全性好，相对价廉,氟康唑,无中性粒细胞减少或缺乏，非过多唑类暴露区域，保持对最常见真菌感染的首选干预地位权威机构推荐治疗剂量400mg 对于处于SDD的光滑或近平滑，应根据MIC值调整用量或重新选择药物,非白色念珠菌的分离率很缓
13、慢上升,全球ARTEMIS Disk研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高3,分离率(%),3.M.A.Pfaller,et al.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.,10.5%(n=2475),9.3%(n=2047),9.2%(n=1112),10.7%(n=2431),10.2%(n=2635),11.5%(n=3974),年,6,氟康唑对白色念珠菌保持强大抗真菌活性,敏感率(%),3.M.A.Pfaller,et al.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.,大扶康对4种临床最常见念珠菌的抗真菌活
14、性3,(n=49991),(n=9040),(n=5959),(n=5539),5,TREATMENT TRIALS OF INVASIVE CANDIDIASISResponse by Treatment Allocation,*IDSA：美国感染疾病协会(Infectious Diseases Society of America)5.Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,IDSA*推荐大扶康治疗念珠菌感染的剂量5,9,IDSA推荐大扶康治疗念珠菌感染的剂量5,5.Pappas PG et al.Clin In
15、fect Dis.2004 Jan 15;38(2):161-189.,10,10.Mark Abramowicz,et al.Medical Letter,2005 February Vol.3(Issue 30),各大权威指南均已明确规定大扶康治疗念珠菌感染的疗程,16,抗真菌药的药敏试验和临床意义,NCCLS，1997，M27A方案氟康唑与念珠菌之间的研究最多折点：MIC8mg/L敏感；MIC1632mg/L 剂量依赖敏感；MIC64mg/L耐药,抗真菌药的药敏试验和临床意义,氟康唑浓度依赖性抗真菌药曲线下面积（AUC）MIC是预后最佳预测指标AUCMIC日剂量（mg）MIC念珠菌粘膜炎
16、（食管炎）25，治疗失败念珠菌菌血症，日剂量（mg）MIC50,抗真菌药的药敏试验和临床意义,举例：白念珠菌菌血症1例日剂量（mg）MIC50MIC 4，450200 mg/dMIC 16，1650800 mg/d保证治疗成功的最小剂量,不同给药剂量与MIC的比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率研究结果显示8,治愈率(%),8.M.A.Pfaller.Clin Microbiology Reviews,2006:435-447,36/65,52/77,53/62,135/142,123/125,给药剂量与MIC比值越大，临床治愈率越高,剂量/MIC,14,大剂量大扶康治疗白色念珠菌感染患
17、者疗效更佳,大扶康不同剂量治疗白色念珠菌感染的疗效对照研究结果(n=60)7,百分比(%),(n=30),(n=30),7.Wolfgang G et al.J Infect 1993;26:133-146,20%,两组人群均显示出良好的耐受性7,33%,12,大扶康不同剂量治疗粘膜/侵袭性念珠菌感染临床治愈率的对比8,8.M.A.Pfaller.Clin Microbiology Reviews,2006:435-447,治愈率(%),当MIC升高至16-32g/ml之间时,可通过增加药物剂量获得满意的临床疗效,大剂量大扶康治疗S-DD菌株感染患者仍然有效,MIC8g/mL,16g/mLMI
18、C32g/mL,MIC64g/mL,200mg组,400mg组,800mg组,13,足疗程治疗念珠菌血症可降低临床死亡率,足疗程与不足疗程*治疗念珠菌血症的死亡率比较12,粗计死亡率(%),足疗程,不足疗程,康涅狄格地区,12.Juliette M et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:540-547,37/108,38/70,56/179,44/78,巴尔的摩地区,*足疗程：首次念珠菌血培养阳性后至少继续抗真菌治疗7天以上；,P0.05,19,国内：抗菌药物使用指导原则,我国卫生部深部真菌感染治疗原则13：抗真菌感染的疗程一般为6-12周或更
19、长,13.中国卫生部抗菌药物临床应用指导原则（真菌）2004年,20,两性霉素B,金标准，广谱，高度敏感，价廉不良反应：寒战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤肾脏，常见而严重，累计量4g，不可逆损害,氟康唑耐药念珠菌对其他药物敏感性,0,20,40,60,80,100,57%,0%,79%,13%,0%,57%,98%,2%,2%,白色念珠菌(n=85),光滑念珠菌(n=78),克柔念珠菌(n=60),伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素 B,敏感率(%),*采用NCCLS标准M27-A微量稀释法测定。采用E试验纸条法测定。敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值 0.12 g/mL
20、；伏立康唑和两性霉素B MIC值 1g/mL。Pfaller MA et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(6):1723-1727.,两性霉素B脂质复合体,抗菌谱基本等同不良反应较前减轻，尤其肾毒性价格差异毛霉菌,伊曲康唑,对常见曲霉、新型隐球菌、敏感念珠菌具有抗菌活性对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差异较大，作用不能肯定组织结合率高99.8%，甲癣；真菌血症脑脊液、尿路浓度低胶囊口服吸收差，口服液生物利用度55；口服制剂不推荐用于深部感染充血性心力衰竭，肝毒性，神经病变,卡泊芬净,作用于真菌细胞壁，安全性好广谱，侵袭性曲霉病和念珠菌感染对隐球菌无效，无
21、口服生物活性尿和CSF中活性很低在中国无针对念珠菌治疗适应症肾功能中重度受损患者群,伏立康唑,广谱，全面覆盖，包括足放线病菌和镰孢菌口服吸收迅速而完全，绝对生物利用度96，方便序贯分布容积4.6L/kg，在组织中广泛分布，浓度很高；CSF浓度高视力障碍、肝功能异常和皮疹。多为轻、中度，罕见中途停药免疫功能减退的进行性的，可能危及生命的深部真菌感染,常用抗真菌药的给药方案,病例一：多处定植发热,女，38岁。急性脑干出血入院。MV入院第3日高热，ATB退热，一周后再热。痰培养：未生长，MRSA，铜绿，ESBL（）肺克，嗜麦芽ATB：舒普深，稳可信，泰能，丁卡，舒普深真菌培养：痰，尿，便白念，见菌丝
22、大扶康：8003，40014脑出血明显吸收，带气切管转院,病例二：免疫抑制，发热，ATB无效,男，68，肾病。长期糖皮质激素，骁悉，500甲强3发热3周，外院不同方案ATB，转入前美平万古5入院：神情，T38.5，R22，PaO2（吸氧3L）90.双中下肺弥漫性渗出纤支镜BALF送检，查所有特殊病原体涂片：提示大量酵母菌，无分隔大扶康：6003,病例三：营养不良，双肺弥漫病变,21，M，意识障碍，高热入院既往“体健”。修路工。没钱。入院：BP80/50,R30.重度营养不良，Alb19.Hb9.PaO2 50-60（面罩）。胸片：双肺不匀渗出。MV纤支镜：标本，大量（烟）曲霉两性B：0.20.
23、8mg/kg1周T下降，2周整体病情好转，3周放弃,指南推荐方案,念珠菌血症治疗指南,念珠菌血症和急性血源性念珠菌病的治疗,在可能的情况下去除留置中心静脉导管(B-II)，这一措施在非粒缺患者中更为重要。由近平滑念珠菌引起的念珠菌血症多与导管相关(A-II)。对于未接受过唑类药物治疗的患者，氟康唑是一个较好的选择（6 mg/kg/d）(A-I)。由于卡泊芬净对念珠菌的作用谱广、治疗相关不良反应少，因而是成人患者的理想选择之一(A-I)。念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周(A-III)。IDSA，2004,念珠菌病治疗指南,念珠菌病治疗指南,热病-桑福德2006抗微生物治疗
24、指南推荐,治疗念珠菌感染的指南推荐用药,血路感染（1）：临床稳定 有或者没有静脉导管,04、05、06 年均要求只要有血培养阳性就需要治疗 以及拔除导管（21和4）首选药物：均是氟康唑，剂量为6mg/kg/d 或：400mg qd IV或po 7天，然后在血培养阴性后继续口服14天在替代药物方面：04、05、06年均提示如病人治疗无效或者恶化，可大剂量的使用氟康唑(800mg/d)或者是两性霉素B(0.8-1mg/kg/d)，或使用伏立康唑首剂加倍即6mg/kg q12hr IV，然后3mg/kg q12hr IV 维持治疗；或卡泊芬净70，50，35mg,血路感染（2）：中性粒细胞减少 不稳
25、定 恶化,首选药物的治疗方式上04、05、06年的基本相同：两性霉素B 0.8-1mg/kg/d IV、5FC 37.5mg/kg/d po q6hr或脂质体两性霉素B(ABLC)5mg/kg po、氟康唑400-800mg(或6mg/kg/d)qd IV 假如开始使用两性霉素B至末次血培养阳性后，中性粒细胞减少缓解、念珠菌感染的症状体征消失，则换成氟康唑400mg/d qd po 14天,或者联合应用氟康唑800mg/d和两性霉素B0.7mg/kg/d 最初的5、6天，然后换成氟康唑400mg/d po替代药物：伏立康唑首剂加倍 6mg/kg q12hr IV 此后以3mg/kg q12hr IV 维持治疗严重的念珠菌感染或卡泊芬净70，50，35mg,血路感染（2）：中性粒细胞减少 不稳定 恶化,热病-桑福德2006抗微生物治疗指南推荐,预防念珠菌感染的指南推荐用药,
