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1、慢性肺高压-临床最新分类概述及诊治误区,天津医科大学第二医院心脏科 张承宗,2010.07,肺动脉高压定义,指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征，最终致使右室扩张，引起心力衰竭，乃至死亡。,肺动脉高压的诊断标准,肺动脉平均压(右心导管测定)，海平面，静息状态下25 mmHg，运动状态下30 mmHg，肺毛压15 mmHg，肺阻力3 wood。,基础疾病危险因素,遗传倾向,肺血管损伤,内皮功能障碍,血小板激活,平滑肌细胞增殖,肺血管收缩,原位血栓形成,肺血管重塑,肺血管功能障碍、血栓栓塞、闭塞,NO、PG、ETK+-channel,IL-6
2、、5-HT、VEGFVIP、K+-channel,肺动脉高压的形成,肺疾患/低氧症,血栓栓塞性疾病,特发性PAH和动脉性PAH,Class I:PAH,肺高血压/肺动脉高压概念,注:先心病和血栓栓塞性肺高压居多,慢性肺动脉高压的发病情况,特发性PAH 中国1-2百万/年,女:男=3-4:1 包括老年,幼儿平均年龄36岁一年病死率15%,老年人无统计数据老年主要来源于肺血管继发病变:第3.4类肺疾病或缺氧相关PAH,慢性血栓和/或栓塞性PAH(CTEPH),也有第2类长期左心疾病所致“非肺动脉高压性肺高血压”。老年注意症状缺乏特异性,易误诊,肺动脉高压分类历史回顾,1973年WHO瑞士GENEV
3、A第一届原发性肺动脉高压国际研讨会1998年WHO法国EVIAN第二届原发性肺动脉高国际研讨会2003年WHO意大利VENICE第三届肺动脉高压专家工作组会议2008年WHO美国加尼福里亚州Dana Point第四届肺动脉高压会议,2004年欧洲心脏病学会(ESC)肺动脉高压的诊断和治疗指南（Eur Heart,2004,25:2243-2278）2004年美国胸科医师学会（ACCP）肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP循证医学临床实践指南（Chest,2004,126:31s-62s）2007年ACCP再次发布肺动脉高压内科治疗：当今ACCP循证医学临床实践指南（Chest,2007,131:1
4、917-1928）2007中华医学会心血管病分会 肺动脉高压筛查诊断与治疗共识（中华心血管病杂志，2007，35：979-987）,关于指南,2009年美国心脏病学基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)肺高压专家共识(J Am Coll Cardiol,2009,53:1573-1619)2009年欧洲心脏病学会(ESC)肺动脉高压诊断和治疗指南(Eur Heart J,2009,30:2493-2537)2010年中国即将出台肺动脉高压指南,2003年WHO威尼斯对肺高压的分类原则,1、肺高压（pulmonary hypertesion,PH）肺内循环系统发生高血压，包括肺动脉高压、肺静脉
5、高压和混合性肺高压。2009年ESC肺动脉高压诊断和治疗指南又译为”肺动脉高压”。名称不统一。,2、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）孤立的肺动脉血压增高，肺静脉压力正常，肺小动脉病变，即肺毛细血管前肺高压。ESC译成”动脉型肺动脉高压”。,3、特发性肺动脉高压（Idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH）排除肺静脉高压后，没有发现任何原因，包括遗传、病毒、药物、免疫等。动脉型肺动脉高压主要一类,过去称”原发性”。,2009年肺动脉高压ESC诊断和治疗指南,肺高压的诊断分类(2003年第三次W
6、HO PAH工作组会议，威尼斯),2008年Dana Poit分类,ALK-1=activin receptor-like kinase 1 gene(活化素受体样激酶1基因)BMPR2=bone morphogenetic protein receptor 2(骨形成蛋白受体2),伴发肺动脉高压的临床疾病可以分为6大类，它们有着不同的病理学、病理生理学特点，诊断和治疗也各不相同。,2008年分类,1.肺动脉高压 1.1特发性肺动脉高压 1.2遗传性肺动脉高压,1.肺动脉高压 1.1特发性肺动脉高压 1.2遗传性肺动脉高压 1.2.1人骨形成蛋白受体基因突变（BMPR2)1.2.2活化素受体样
7、激酶，转化生长因子-受体基因突变 1.2.3未知基因突变,2008年分类,1.3药物和毒物所致 阿米雷司、芬氟拉明等明确相关 甲基苯丙胺非常可能相关 化疗药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)可能相关,2008分类,1.4相关因素所致 1.4.1胶原血管病 系统性硬化症患病率7%-12%系统性红斑性狼疮、混合性结缔组织病 1.4.2HIV感染 1.4.3门静脉高压相关性 患病率2%-6%（POPH),2008年分类,1.4.4先天性心脏病 体-肺分流艾森曼格综合征（ASDVSDPDA等）包括大、中、小缺损及心脏外科手术后PAH,2008年分类,1.4.5血吸虫病 多因素所致，包括虫卵栓
8、塞、局部血管炎等。患病率4.6%1.4.6慢性溶血性贫血 包括遗传和获得性，其中镰刀细胞病（sickle cell disease,SCD）常见。部分合并肺静脉高压。机制未明,2008年分类,1 肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤 PVOD和PCH罕见，归于第1大类。原因：组织病理、临床表现、危险因素、家族遗传相似。但存在差别，包括合并症、治疗反应和预后不同-1,2008年分类,2.左心疾病相关性肺高压 肺动脉压力升高部分与肺静脉压力升高有关（肺血管压力梯度12mmHg,PVR可3wood）2.1左心收缩功能不全 2.2左心舒张功能不全 2.3左心瓣膜疾病,2008年分类,3.与呼吸系统疾病和缺氧
9、相关的肺高压 3.1慢性阻塞性肺疾病 3.2间质性肺疾病 3.3同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病 3.4睡眠呼吸障碍 3.5肺泡低通气综合征 3.6慢性高原病 3.7肺泡-毛细血管发育不良 MPAP 25-35(50)mmHg,肺动脉高压不严重,2008年分类,4.慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）最常见。急性肺栓塞进展占4%。来源肿瘤、外源性物质等少见。不再区分近端和远端,2008年分类,5.病因未明或多因素所致肺高压 5.1血液学疾病 骨髓增生性：真性红细胞增多症、血小板增多症、慢性髓样白血病 脾切除术后,2008年分类,5.2 全身系统性疾病 结节病多种机制（缺氧、外源压迫、血
10、管床破坏等）肺朗罕氏细胞病 组织细胞增多症：淋巴管平滑肌病、多发性神经纤维瘤、血管炎,2008年分类,5.3 代谢性疾病 糖原累积病、高雪病（Gaucher disease）、甲状腺疾病（甲低或甲亢）5.4 其他 病因混杂：肿瘤梗阻（包括瘤栓）、纵隔纤维化、长期透析的慢性肾功能衰竭（患病率40%，多种因素所致）,症 状*呼吸困难 最常见的症状是劳力性呼吸困难，疲乏，运动耐量进行性降低；端坐呼吸 可见于毛细血管前肺动脉高压（COPD）和毛细血管后肺动脉高压（左心衰竭）；夜间阵发性呼吸困难有助于诊断肺静脉高压*典型劳力性心绞痛 偶尔见于右心室心绞痛为严重毛细血管前肺动脉高压所致；不典型胸痛可为肺动
11、脉高压的常见症状*劳力或自发性晕厥前状态或晕厥 预后不良*咯血和声音嘶哑（增宽的肺动脉压迫喉返神经）了解相关病史,体格检查,P2亢进向心尖部传导，颈静脉压升高，右心室抬举样搏动和右心室S3奔马律提示右心室衰竭。分界性紫绀和杵状趾 PDA导致的艾森曼格综合征中心性紫绀和杵状指 VSD导致的艾森曼格综合征P2亢进伴分裂RBBB ASD导致艾森曼格综合征左心室衰竭LVEDP升高或二尖瓣或主动脉瓣疾病的表现均提示毛细血管后肺动脉高压,胸部X线检查,中心肺动脉扩张伴外周肺动脉突然变细右下肺动脉增宽 肺动脉线样钙化 长期肺动脉高压肺血流量增多 艾森曼格综合征左心房扩大和/或肺静脉充血 毛细血管后肺动脉高压
12、,心电图检查,右心室肥厚，右心房扩大，敏感性55%，特异性70%。导联出现S波。右胸前导联ST-T改变。,经胸多普勒超声心动图检查,右心室收缩压和肺动脉收缩压测定心腔大小和功能测定瓣膜病及其严重程度评价心腔内分流评价等超声测量肺动脉收缩压（PASP）与右心导管测法相关良好（r=0.570.93），PASP 36 50mmHg轻度肺高压需结合临床，国际标准：PASP40mmHg拟诊。,其他辅助检查,多导睡眠扫描检查 除外睡眠呼吸障碍导致的肺动脉高压人类免疫缺陷病毒抗体，抗核抗体，类风湿因子，肝功能检查和甲状腺功能检查用于 毛细血管前肺动脉高压脑钠肽或前体(BNP/NT-proBNP),肺动脉高压
13、的特殊检查,肺功能检查和血气分析ECT肺通气/灌注显像V/Q胸部CT核磁共振成像肺动脉造影,右心导管技术-PAH实际是一血流动力学概念 金标准 FC-级需作指导治疗,右房压；肺动脉收缩压/舒张压/平均压；肺循环阻力；肺毛细血管嵌顿压：诊断IPAH必须指标；心排血量/心指数；急性药物试验：NO；依前列醇，腺苷；吸氧试验；肺动脉高压的严重程度分级：轻度：MPAP 25-40mmHg 中度：MPAP 41-55mmHg 重度：MPAP 55mmHg,血流动力学评价急性肺血管扩张试验,部分PAH可能与肺血管痉挛有关，钙拮抗剂可改善预后。,试验药物与方法,伊洛前列素（Iloprost）:吸入5-10g,
14、持续吸入10min腺苷（Adenosine）：中心静脉或肺动脉注入，起始50g.kg-1.min-1，每2min递增25 g.kg-1.min-1，直到200-300 g.kg-1.min-1或最大耐受量。,试验阳性标准,平均肺动脉压（mPAP）下降至40mmHg之下，mPAP下降幅度10mmHg；心输出量（CO）增加或不变。三项具备。,6分钟步行距离试验（6 minutes walk test）,客观评价慢性心衰和肺动脉高压重要指标6分钟步行试验与运动峰耗氧量良好相关 30m 结果分级300m,300375m 375 450m,450m并与Borg scale 分级结合评定（呼吸困难程度0-
15、10级）,6分钟步行试验的意义,评价病情稳定的慢性心衰心功能心肌缺血运动耐量慢性肺疾患肺功能肺动脉高压右心功能 预后评价,药物评价疗效,WHO肺动脉高压患者功能分级评价标准(WHO-FC),级 患者有肺动脉高压体力活动不受限，一般体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。级 患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。级 患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。级 患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状。,肺动脉高压诊断流程,病理生理情况,肺动脉高压的
16、治疗 靶向治疗,内皮素受体拮抗剂,磷酸二脂酶抑制剂,前列环素制剂,前列环素代表药物,依前列醇(epoprostenol)曲前列环素(treprostinil)伊洛前列环素(iloprost),肺动脉高压的治疗 靶向治疗（1）,伊洛前列环素(iloprost),靶向治疗(伊洛前列环素),贝前列素(Beraprost),可口服的前列环素衍生物,已列入欧美指南,国内有产品,为贝前列腺素钠片,西地那非(sildenafil)伐地那非(vardenafil)他达拉非(tadalafil),肺动脉高压的治疗 PDE5抑制剂(2),5型磷酸二酯酶抑制剂的代表药物,肺动脉高压的治疗（3）内皮素受体拮抗剂,内皮
17、素受体拮抗剂的代表药物,波生坦(bosentan)：非选择性的双重ETA/B受体拮剂塞他生坦(sitaxsentan)：选择性的ETA受体拮抗剂安贝生坦(ambrisentan)：选择性的ETA受体拮抗剂,内皮素受体拮抗剂(波生坦),波生坦(商品名：全可利),内皮素受体拮抗剂,双重内皮素受体拮抗剂 波生坦（Bosentan，全可利）2006年我国注册IPAH和硬皮病相关PAH，国外还有先心病相关PAH。初始62.5mg,Bid,4周后125mg,Bid 潜在肝毒性，每月查肝功能,PAH的WHO功能分级为II/III/IV,传统治疗(口服抗凝药 利尿药 吸氧),WHO功能分级 IV级,静脉/吸入
18、伊洛前列素波生坦 或联合PDE-5抑制剂,内皮素受体拮抗剂 波生坦 或 伊洛前列素(吸入),PDE-5抑制剂西地那非/伐地那非,WHO功能分级为II/III级,口服CCBs(c),继续使用CCB(10%),持续敏感,是,否,房间隔造口术或肺移植,急性血管反应性试验,是,否,无改善或恶化:联合治疗,中华心血管病杂志，2007，35：979-987,治疗药物进展,Rho激酶抑制剂-法舒地尔 肺动脉高压治疗新靶点,RHO激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调,Rho-kinase Mediates Hypoxia-Induced Downregulation of Endotherlial Nitri
19、c Oxide Synthase Circulation.2002;106:57-62结论：研究表明低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。Rho激酶抑制剂可能对低氧引起的肺动脉高压具有治疗的价值。,RHO激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调,Acute vasodilator effects of a Rho-kinase inhibitor,fasudil,in patients with severe pulmonary hypertension.Heart,2005,91,391-392.摘 要：静脉内滴注Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗急性严重肺 动脉高压临床有效，且没有不良
20、反应。,文 献 摘 要,研究证实，盐酸法舒地尔能增加心脏指数，明显降低肺血管阻力，且未引起低血压等副作用,Heart 2005；91：391-392,Ishikura K et al.Beneficial acute effects of rho-kinase inhibitor in patients with pulmonary arterial hypertension.Circ J 2006,70:174-8 摘 要：Rho激酶抑制剂可治疗肺动脉高压，是有效的肺血管扩张剂。,文 献 摘 要,降低全肺阻力平均肺动脉压增加心脏指数对心率影响小,体循环动脉收缩压,循环血管阻力,心脏指数,全肺
21、阻力,氧分压,心率,右房压,平均肺动脉压,特发性肺动脉高压,伴有胶原血管病变的PAH,冠状动脉狭窄处,TohokuJ.Exp.Med.,2007,211,309-320,文 献 摘 要,摘 要:Rho激酶抑制剂具有肺血管舒张的效果，可以治疗其他药物难治的肺动脉高压，是治疗肺动脉高压的新一类药物。,冠状动脉狭窄处,Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z,文 献 摘 要,摘 要:Rho激酶抑制剂可治疗先天性心脏病急性肺动脉高压。不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。,关于老年有关
22、的肺高压治疗注意点,左心疾病相关PH,肺静脉高压继发,左心收缩和舒张功能衰竭和二尖瓣狭窄.舒张衰竭老年女性多好发.PCWP15mmHg,PAR.靶向治疗无证据.,左心疾病引起的肺动脉高压（第2类）,LV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺动脉高压;RHC=右心导管；PWP=肺动脉楔压；RCT=随机对照试验,肺部疾患和/或缺氧相关肺PH,35%COPD静息性,52%为运动性PAH,多轻中度,mPAP40mmHg.OSAS与低氧有关.主要基础病治疗,氧疗.不适合靶向治疗.,肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压（第3类）,LV=左心室；PAH=肺动脉高压；PH=肺高压;PWP=肺动脉楔压；RCT
23、=随机对照试验；RHC=右心导管,慢性血栓栓塞性PAH,重度PAH首要原因之一.2/3无急性历史,急性肺栓塞,SPAH50mmHg是危险因素,预后差,发病率缺乏统计,我国可能偏高.无法手术或术后仍高除抗凝外,应用靶向治疗.,慢性血栓栓塞性肺动脉高压（第4类）,CT=计算机断层扫描；CTEPH=慢性血栓栓塞性肺动脉高压；PAH=动脉型肺动脉高压；PAP=肺动脉压;PEA=肺动脉内膜切除术；PWP=肺动脉楔压，WU=Wood 单位。,诊断和治疗误区误区一,内科和心血管医师分类概念模糊，多认为有原发和继发之分，缺少细化。原发性肺高压不仅指新分类“特发性”，可能涵盖了其他类型，不便于合理诊断和治疗。,
24、误区二,诊断及功能、预后评估不足：超声心动图有拟诊价值，尤其判断肺动脉高压可能性较大者，但不做右心导管（应为Ic)。不进行WHO功能分级及6分钟步行试验评估。,误区三,不区分适应症，未作急性血管扩张反应试验，滥用钙离子拮抗剂。尤其老年人，可造成严重不良反应。,误区四,不合理使用体循环的血流动力学药物。包括ACEI、ARB、硝酸酯、和受体阻滞剂产生不良后果。可引起血压下降，甚至矛盾性肺动脉压升高。,误区五,并非是所有肺高压都可应用靶向治疗,主要是第1类和不能行内膜剥脱术的第4类CTEPH。肺部疾病不可使用,左心疾病目前无明确证据改善动力学和预后。,目前临床存在的问题,右心系统疾病，设及多学科，重点研究队伍和人员不多，诊治需进一步规范和深入。靶向药物价格贵，目前多未进入医保，长期应用难承受。早期预防和及时病因学治疗（如非药物治疗）甚为重要。,小 结,根据WHO和ESC最新分类，区别特发性、肺高压和肺动脉高压。靶向治疗进展较快，包括前列环素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等。新的治疗方法如Rho激酶抑制剂等在继续开发。老年人常见各种肺部疾患、慢性血栓栓塞及左心疾病所致，需区别处理。诊治中存在认识误区，需加强对右心疾病的研究。检查和治疗费用承受能力有待解决。特别是价廉的口服制剂。,谢谢！,
