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1、.,新型抗凝药物的临床应用,.,抗凝药物发展历程,.,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素(凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,.,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，
2、一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志 2014;42(5):362 2.周建光 等.临床药物治疗杂志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂 华法林,华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，
3、与某些副作用相关,.,5,华法林并非临床的最佳选择,.,新型抗凝药分类,.,阿加曲班(Argatroban),世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997,.,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,.,阿加
4、曲班药代动力学特点,.,阿加曲班的监测方法,.,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,.,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,.,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经
5、症状（运动麻痹）、日常活动障碍。-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危 人群的经皮冠脉介入术。-DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗,.,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。,当高度
6、怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选,.,磺达肝癸钠-人工合成Xa因子抑制剂,单一化学实体成份靶位高度选择性 半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT与AT结合后，使之与a因子的亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）,.,Xa,X
7、a,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,循环利用,抗凝血酶(AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,.,普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性,低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性,戊糖平均分子量1728只有抗a活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,.,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长-普通肝素：抗a和抗a活性1：1-低分子肝素：抗a活性抗a活性-磺达肝癸钠：只有抗a活性大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,.,磺
8、达肝癸钠的药代动力学特征,用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h 绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄,.,磺达肝癸钠的临床应用,VTE的预防和治疗-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,.,阿
9、加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外抗凝药物的比较,.,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,.,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂,起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低,.,达比加群酯的临床应用,达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分1并合并
10、右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。,心力衰竭，NYHA心功能级,高血压,年龄75岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜,.,达比加群酯剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者,.,26,达比加群酯与CYP450酶代
11、谢相关药物相互作用,达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂,.,房颤射频消融围手术期的应用建议,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,.,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,.,外科围手术期的用药建议,任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。,.,达比加群酯与其他抗凝药
12、物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/minCrCl2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药12小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,.,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,.,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法
13、林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,.,利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,.,利伐沙班药代动力学特点：吸收好，双通道消除,吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为 66%当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，
14、几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,.,快速吸收：口服2-4小时达Cmax,.,使用利伐沙班时大多无需监测,利伐沙班为什么一般无需监测?,药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用,.,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能,使用华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别
15、、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,.,利伐沙班的循证依据,.,预防VTE：10mg qd治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid；21天后20mg qd,利伐沙班用于静脉疾病,.,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd使用人群：（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（=6mm)（2）桥血管流出道欠佳（3）膝下搭桥（4）股腘TASC D级病变行腔内治疗（5）“Trash foot”（6）合并易栓因素：如肿瘤、HCY升高、抗心磷脂抗体综合症、免疫性血管炎、大动脉炎等（7）合并静脉血栓,.,利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病,非瓣膜性房颤成年患者，
16、利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞风险。推荐剂量为20mg qd，该剂量也是最大推荐剂量。对于低体重和高龄（75岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mg qd,.,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,.,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换,VKA转换为利伐沙班,利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR2.0,监测INR,停用VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为
17、VKA,VKA与利伐沙班联用,INR2.0,监测INR*,停用利伐沙班#,*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR2.5,连续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用（降低卒中和全身性栓塞风险）,.,围术期应用（1）术前,低出血风险手术,无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作,急诊手术,择期手术,建议停用利伐沙班24hr后手术,应停利伐沙班至少12hr(
18、最好24hr)如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,.,围术期应用（2）术后,一般手术,如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班,.,肾功能不全患者剂量推荐,.,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C:不建议应用利伐沙班：延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间,.,年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。对于HAS-BLED评分3的患者，建
19、议剂量为15mg，1次/d,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,.,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,.,常用药物与利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,.,剂量错误时的处理,剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理,1.利伐沙班说明书；2.Europace(2013)15,625651,.,NOACs出血并发症的处理,PCC:凝血酶原复合体浓缩物；rFVIIa:重组活化VII因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,.,谢 谢！,
