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1、晚期乳腺癌内分泌治疗的策略,转移性乳腺癌(MBC)：概述,在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年.,Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.Jackisch C,presented at 2010 ESMO.,转移性乳腺癌的治疗,过去十年，中位生存期有所改善1991年：14个月；2001年：22个月与生存改善相关的可能因素有：新的全身治疗方法对肿瘤生物学、靶向治疗更好的理解支
2、持治疗的进步尽管有新发展，但长期生存依然是一大挑战,Rugo H,presented in 2011.,转移性乳腺癌的治疗目标,转移性乳腺癌是不可治愈的治疗目标：延缓疾病进展缓解症状改善生活质量延长生存,Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.,晚期乳腺癌治疗选择依据,疾病因素,患者因素,DFS 既往治疗和疗效 分子marker：ER/PR,HER2 肿瘤负荷 需要快速控制的疾病/症状,患者意愿 年龄 月经状态 一般状况和合并症 社会经济和心理因素 所在国家的医保状况,晚期HR+乳腺癌治疗：化疗Versus内分泌治疗,MBC患者
3、一线治疗选择的现状,一线化疗 vs.一线内分泌治疗中国vs韩国激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者,中国的回顾性分析139例激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者的临床资料，一线化疗者99例，一线内分泌治疗者40例,一线化疗比例71.2%，一线内分泌比例28.8%，139例患者中位OS为61个月1同期韩国学者报道146例乳腺癌单纯骨转移患者(85%HR+，8.2%HER2+，6.8%TN)，一线化疗比例为32.9%，一线内分泌比例45.9%，HR+亚组患者中位OS为65个月2,1.徐兵河等.中华医学杂志 2012;92(46):3279-3282.2.Lee SJ,et al.Cancer Res Tr
4、eat.2011,43(2):89-95.,一线化疗一线内分泌治疗,接受治疗的患者比例，%,欧洲晚期乳腺癌一线治疗选择比例,Andre F,et al.2012 ISPOR 15th Annual European Congress.PCN 59.,回顾性分析比利时、法国、德国、瑞典和荷兰355例HR+HER2-ABC患者的临床资料,内分泌 vs.细胞毒治疗绝经后晚期乳腺癌的RCT：OS,由于毒性较小，生存相似，初始内分泌治疗是绝经后MBC患者是更为合适的治疗选择,ANZBCTG.J Clin Oncol 1986;4:186-193.,The response rate to initial
5、 TAM(22.1%)was inferior to that for AC(45.1%),and for TAM plus AC(51.3%).However,patients randomized to the sequence TAM followed by AC showed a 42.5%overall tumor response to sequential protocol therapy,similar to the 46.9%for those randomized to AC followed by TAM,A randomized trial in postmenopau
6、sal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cytotoxic therapy given sequentially or in combination.The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group,Clinical Oncological Society of Australia.,2013年CSCO年会厦门,治疗方法,CSCO发起的47家研究中心MBC 调研项目,N=200（1:1）ER+和/或PR+、Her-2-一线解救,化疗(N=1
7、00),内分泌治疗(N=100),直到疾病进展或出现严重不良反应,一线化疗组与内分泌治疗组的有效率,2013年CSCO年会厦门,CBR（%）,一线化疗组与内分泌组治疗的临床获益率,2013年CSCO年会厦门,一线化疗组与内分泌组治疗的疾病进展时间,晚期乳腺癌一线化疗与内分泌治疗对比的Meta分析,RCT荟萃分析：化疗 vs.内分泌治疗MBC肿瘤缓解率较高,Wilcken N,et al.The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.,内分泌(n/N),化疗(n/N),Clavel 1982,Taylor 1986,Tashiro 1990,Dixon 1992,
8、ANZBCTG 1986,Priestman 1978,总体(95%CI),总事件：131内分泌；110化疗异质性:Chi2=22.66,df=6(P=0.00092):I2=74%,总效应检验:Z=2.06(P=0.040),8.8%,39.3%,8.7%,3.7%,23.4%,9.1%,100.0%,0.45 0.16,1.30,0.80 0.56,1.14,1.62 0.87,3.00,1.75 0.57,5.36,2.04 1.37,3.05,2.09 1.10,3.96,1.25 1.01,1.54,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Goldenberg 1975,7.0%,
9、0.29 0.06,1.26,研究或亚组,RRM-H,Fixed,95%CI,权重,Risk RatioM-H,Fixed,95%CI,支持内分泌,支持化疗,RCT荟萃分析：化疗 vs.内分泌治疗MBC24个月死亡率无显著差异,Wilcken N,et al.The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.,支持内分泌,支持化疗,Dixon 1992,Tashiro 1990,ANZBCTG 1986,Taylor 1986,Clavel 1982,Priestman 1978,总体(95%CI),总事件：193内分泌；190化疗异质性:Chi2=9.94,df=
10、5(P=0.08):I2=50%,总效应检验:Z=0.54(P=0.59),18/30,13/30,60/113,49/95,16/34,37/47,14/30,15/26,73/113,50/86,9/30,29/45,6.5%,10.6%,39.9%,29.6%,5.9%,7.4%,100.0%,1.71 0.62,4.77,0.56 0.19,1.62,0.62 0.36,1.06,0.77 0.43,1.38,2.07 0.74,5.82,2.04 0.81,5.16,0.92 0.68,1.25,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,349,330,内分泌(n/N),化疗(n/N
11、),研究或亚组,权重,大样本研究,Odds RatioM-H,Fixed,95%CI,Odds RatioM-H,Fixed,95%CI,RCT荟萃分析：化疗 vs.内分泌治疗MBC总死亡率风险比无显著差异,Wilcken N,et al.The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Dixon 1992,Tashiro 1990,ANZBCTG 1986,Taylor 1986,Clavel 1982,Priestman 1978,总体(95%CI),异质性:Chi2=9.22,df=5(P=0.10):I2=46%
12、,总效应检验:Z=0.66(P=0.51),18/30,23/30,95/113,68/99,17/34,40/47,14/30,24/26,100/113,69/95,16/30,33/45,4.8%,8.7%,39.1%,29.0%,3.6%,14.9%,100.0%,0.76 0.34,1.66,0.76 0.42,1.36,0.85 0.65,1.12,0.84 0.61,1.16,1.61 0.65,4.00,1.65 1.06,2.57,0.94 0.79,1.12,内分泌(n/N),化疗(n/N),研究或亚组,Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI,
13、权重,支持内分泌,支持化疗,Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI,大样本研究,荟萃分析中，化疗vs.内分泌 较高的缓解率并没有转化为生存获益,Wilcken N,et al.The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.,RR:Risk Ratio;OR:Odds Ratio;HR:Hazard ratio,各大指南均建议HR+MBC首选内分泌治疗，除非疾病需快速控制或存在内分泌耐药顾虑,1.NCCN Guideline version 1.2013.Breast Cancer:BINV-18.2.Cardoso F,et al.
14、Ann Oncol.2012;23 Suppl 7:vii11-9.3.Cardoso F,et al.Breast 2012;21:242-52.,NCCN指南推荐：内分泌敏感型患者建议优选连续三次内分泌治疗方案,NCCN Guideline version 1.2013.Breast Cancer:BINV-18.,多项国际指南强调了内分泌一线，二线，甚至是三线治疗在基于激素受体阳性及潜在内分泌反应性选择的患者中的地位。,Montemurro F,et al.Expert Opin Pharmacother 2012;13:2143-56.,晚期HR+乳腺癌：一线内分泌治疗,绝经后晚期乳腺
15、癌一线内分泌治疗,1Nabholtz et al.J Clin Oncol.2000;18:3758.2 Bonneterre et al.J Clin Oncol.2000;18:3748.3Mouridsen et al.J Clin Oncol.2001;19:25964 Paridaens et al.J Clin Oncol 2008;26:4883.,阿那曲唑20mg/天,他莫西芬20mg/天,来曲唑2.5mg/天,他莫西芬20mg/天,来曲唑2.5mg/天,他莫西芬20mg/天,进展,阿那曲唑1mg/天,他莫西芬20mg/天,依西美坦25mg/天,他莫西芬20mg/天,患者基本情
16、况,患者数目激素状态ER或/和PR转移情况仅软组织转移 仅骨转移 软组织+骨转移内脏转移治疗情况接受内分泌治疗无,来曲唑3(P025),907TAM=454LET=45366.0%25.2%15.5%14.9%12.4%18.4%68.5%,（北美）阿那曲唑 1（0027）,353 TAM=182ANA=17186.1%14.4%24.9%11.3%48.2%19.5%60.3%,（欧洲）阿那曲唑 2（0030）,668TAM=328ANA=34034.6%35.0%14.8%15.9%34.0%11.4%69.6%,依西美坦 4 EORTC 10951,371TAM=189EXE=18286
17、.5%17.5%11.6%23.7%47.2%21.3%58.2%,25,研究结果,患者数目客观有效率(%)临床受益率(%)TTP(mo)TTF(mo)总生存期(mo),来曲唑3,(P025)907 32 vs 21*50 vs 38*9.4 vs 6.0*9.0 vs 5.7*34 vs 30,（北美）阿那曲唑 1,（0027）353 21 vs 17 59 vs 46*11.1 vs 5.6*7.6 vs 5.433 vs 32,（欧洲）阿那曲唑 2,（0030）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 42,*Statist
18、ically significant,依西美坦 4 EORTC 10951,37146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8N.AN.A,1Nabholtz et al.J Clin Oncol.2000;18:3758.2 Bonneterre et al.J Clin Oncol.2000;18:3748.3Mouridsen et al.J Clin Oncol.2001;19:25964 Paridaens et al.J Clin Oncol 2008;26:4883.,不良事件,患者数目关节痛（%）骨痛（%）静脉血栓（%）便秘（%）腹泻(%)恶心(%)呕吐(%)潮热(%)
19、阴道出血(%),来曲唑3,(P025)90714vs13 20vs18 15vs16 18vs15,（北美）阿那曲唑 1,（0027）353 1.2 vs 2.217.1 vs 12.630.6vs 34.114.7vs 12.1 36.5 vs 24.21.2 vs 3.8,（欧洲）阿那曲唑 2,（0030）6686.3 vs 6.10.6vs 3.06.3vs 8.53.3 vs 3.012.5 vs 13.43.9vs 4.319.6vs 18.11.2vs 2.4,依西美坦 4 EORTC 10951,37111.5 vs 5.3 3.8 vs 5.81.6 vs 2.18.2 vs
20、12.28.8vs 2.917.0 vs 24.0 8.2 vs 6.935.1 vs 38.11.1vs 3.7,27,在转移性乳腺癌的一线治疗中，AI（依西美坦、阿那曲唑、来曲唑），比他莫西芬有更高的有效率，可获得更长的无进展生存期。AI在疗效和毒性方面不存在统计学差异，可用于绝经后晚期一线内分泌治疗。,小 结,晚期HR+乳腺癌：二线内分泌治疗,尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）,RV Laffaioli et al.British Journal of Cncer.2005；92：1621-16
21、25.,依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药性,非甾体类AI失败后换用甾体类AI临床证据,Llombart-Cussac A,et al.Cancer.2012 Jan 1;118(1):241-7.,样本量过小非研究预设终点循证医学级别低,HR阳性的MBC总生存改善不显著,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C,et al.Ann Oncol 2012;23:2526-2535.,晚期HR+乳腺癌：内分泌耐药后治疗,BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗,提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益,Hortobagyi GN,
22、et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,724例患者,BOLERO-2:联合组显著延长PFS,Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012,PFS分层分析：既往接受过治疗的次数越多，获益越大,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,亚组,No.,HR(95%CI),EVE+EXE更好,PLB+EXE更好,既往治疗次数,1,2,3,最近的治疗,AI,抗雌激素,其他,最近治疗的目的,晚
23、期或转移性疾病的姑息性治疗,辅助治疗,既往氟维司群治疗,是,否,既往化疗,是,仅新辅助或辅助治疗,转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗),否,孕激素受体阳性,是,否,118,217,389,532,122,70,586,138,119,605,306,186,232,523,184,0.1,0.3,0.5,1.0,10.0,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,依维莫司联合组3/4级不良事件发生率高于依西美坦组,3/4级不良事件发生率(%)
24、,Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,依维莫司联合组因不良事件中止治疗的发生率可高达19%,因不良事件中止治疗率(%),Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.LoRusso PM.Oncology 2013;84:43-56.,EVE=依维莫司；
25、EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,TAMRAD对照组的结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳,Bachelot T,et al.2012;J Clin Oncol 2012;30:2718-2724.,他莫昔芬组患者(%),氟维司群在AI治疗失败的患者中疗效,John F.R.Robertson,et al.J Clin Oncol 27:4530-4535.2009Angelo Di Leo,2012 SABCS Oral Presentation,氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，主要用于抗雌激素治疗无效的HR阳性绝经后晚期乳腺癌治疗。,氟维司群与依西美坦治疗非甾体类AI获得性耐药M
26、BC的荟萃分析(EFECT&SoFEA）),EFECT：NSAI治疗后进展/复发的HR+ABC(全球138个中心/693例)SoFEA：既往NSAI治疗有效但随后进展/复发的HR+ABC(86个中心/723例),Johnston SRD,et al.2012 SABCS Abstract P2-14-01.,NSAI=非甾体类AI,荟萃分析PFS&OS&ORR&CBR,Johnston SRD,et al.2012 SABCS Abstract P2-14-01.,NSAI=非甾体类AI,荟萃分析不良事件,研究结论：既往NSAI治疗进展的绝经后ER+ABC患者中，氟维司群250mg起始负荷剂量方案的疗效和安全性与依西美坦25mg相似，氟维司群目前被FDA批准的剂量是500mg/月,Johnston SRD,et al.2012 SABCS Abstract P2-14-01.,NSAI=非甾体类AI,46,内分泌敏感型患者建议优选连续三次内分泌治疗方案。甾体类与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药性。内分泌治疗耐药后，靶向药物联合AI治疗可能成为一种新的选择。,总 结,
