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1、中试放大中试常见问题及解决办法,成都新恒创药业有限公司,中试放大的目的,工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。,中试放大的目的,反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以
2、及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。,中试放大的目的,工艺流程和操作方法的确定。提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。,中试放大的目的,验证工艺，稳定收率，验证小试所用操作，确定安全性措施。中试生产的一切活动要符合药品生产质量管理规范（），产品的质量和纯度要达到药用标准。,中试放大前准备工作,中试放大前准备工作a首先我们要有套成熟的小试工艺，包括收率、质量稳定，过程重现性好，成品、中间体及原辅料等已建
3、立相应的质量标准及分析方法。b对反应的机理相当清楚，知道可能产生的副反应以及什么条件下促进副反应的发生。c对原料的理化性质要了解，在中试放大过程中才能避免对人体危害，防止意外发生。如有对人体危害较大的，需要做好防护措施。（最好在拟定路线时对每个化合物理化进行了解以便做好防护措施）比如叔丁醇钾，遇水放热。苄基氯，有毒，具有催泪作用，能刺激呼吸道。,中试放大前准备工作,d.中试前要确认使用的原料是否与你的小试原料标准一致，进行中试前，最好将所有的中试原料都在实验室小试一次，由于物料采购回来可能存在较长储存期，或者由于包装的破损导致物料吸潮或变质。比如托法替尼中使用的HOBT。e同时在实验室方面，在
4、中试之前就要做好反应时间温度等各个反应要素的边缘实验和破坏性实验，这些工作如果做的塌实，那么在中试中万一不幸出现异常，也应该是你已经碰到过的了。f投料前检查设备清洗情况，是否能达到工艺制定的要求，特别对于要求无水、无氧等操作。比如替格瑞洛，佐芬普利钙。,反应过程中常见问题,投料 在中试放大过程中，投料量和投料顺序可能导致一批物料报废。A投料一般是称取好物料后再投入反应釜中，我们常常忽略投料操作，在实际投料过程中，为图方便，有时我们按差量法来进行投料，导致物料投料量增加，造成损失。,反应过程中常见问题,B中试放大后，投料顺序会随中试放大而改变。比如小试中，液体和固体物料可以不分加料顺序，但在中试
5、放大后，液体一般先抽入，开启搅拌，再加入固体物料，避免固体沉积。,反应过程中常见问题,C在小试过程中，某些非均相反应用磁力搅拌，而在中试中常用T形搅拌，存在搅拌速度和搅拌形式的差异，引起反应的异常现象，导致反应的失败。,反应过程中常见问题,比如碳酸钾在小试时采用磁力搅拌，能有效让固体和液体分布均匀，增大接触面积，而在放大后，采用T型搅拌，碳酸钾沉积于底部，不能与反应液充分接触，导致反应失败。因此在小试过程中尽量采用机械搅拌进行一次或几次实验，查看反应能否顺利进行。,反应过程中常见问题,反应加热 常见反应釜加热一般有水浴加热、蒸汽加热、导热油加热等，在中试放大时，要选好加热方式，水浴加热到90度
6、以下一般用水浴加热，90度至110度用蒸汽加热，高于110度用导热油加热。,反应过程中常见问题,由于反应釜体积大，加热时间延迟很厉害，往往加热超过我们预计温度，因此在小试研究过程中要考察温度的破坏性实验，同时，在加热时不要采用持续加热，应采取分段加热。,反应过程中常见问题,反应时间 由于物料的增加，反应时间会相应的延长，反应与小试过程可能出现较大的差异。中试放大存在放大效应，反应时间不可避免要延长，可能会导致反应变杂。在小试我们需要做延长反应时间的破坏性试验，一般延长时间至1天，根据需要来确定，比如某些反应时间较长。当延长反应时间出现反应变杂的情况，分析原因，找出解决办法，对反应进行优化。,反
7、应过程中常见问题,反应终点的判断。a.原料转化不完全，反应出现新的杂质点或者杂质点增大，因此在中试时，要时刻跟踪反应的进行。当有新的杂质点或者杂质增大等趋势时，可以停止反应，进行后处理。不能再按小试要求原料反应完全来判断终点。比如甲磺酸吉米沙星还原。b.在实验室，我们通常点板取样量都很少，主要来判断原料、产物及杂质的分离情况。而,反应过程中常见问题,在车间，技术员通常是判断原料是否反应完全，因此他们点板取样量较大，可能会出现原料会出现残留。所以在判断终点需要我们自己确认。c.对于非均相反应，取样要均匀，如有固-液，最好用溶剂溶清后再点板，不然很容易出现点板原料反应完全，而实际未反应完全的情况。
8、d.某些特殊的反应需要通过高效液相、pH值等来判断终点，需要质量部来配合的，应提前通知,后处理常见问题,过滤 在实验室，我们过滤都是用布氏漏斗进行，在车间放大，一般可以采用塑料漏斗、不锈钢漏斗、离心机、氮气压滤等进行过滤操作。在过滤过程中，根据反应的酸碱性、过滤量来选择使用漏斗。,后处理常见问题,调PH值 在中试放大后，调酸调碱的用量会相应变化，只能进行估算，不能准确定量，所以都是以PH值做为判断终点。由于人为因素的判断，调酸调碱的用量误差相对较大。特别是调节PH值到中性反应，在小试尽量做破坏性实验，验证强酸强碱对反应有无影响，有无补救办法，避免到时出现调过情况。,后处理常见问题,冷却 在实验
9、室冷却，操作很简便，直接把反应瓶放入冷冻机或者冰水中进行冷却，而在车间是通过冷冻液或者通入循环水来实现冷却，冷却温度最多至-20，所以在工艺优化需要考虑生产设备能否满足要求。和加热一样，冷却液有延迟现象，特别是降温高于室温这中情况。所以在小试时，尽量把温度设置在较宽的范围内，而不是单独一个温度值。,后处理常见问题,在实验室我们经常遇到将反应液倾入冰水中，向反应体系中加入冰块，这些在车间是达不到的，一般也不会这样操作。如果是你遇到，你觉得应该怎么做？,后处理常见问题,分液 分液在中试放大常见问题与在实验室类似，解决办法也差不多，比如，出现乳化，过滤后再分液；分层不明显可以适当增加萃取液。对于有些
10、溶剂容易析出固体，要考虑在增加溶剂。比如二氯甲烷，易挥发，导致温度降低，溶解度变差，固体析出，还有避免对饱和溶液进行热过滤，这常会使过滤器和管道堵塞。,后处理常见问题,溶剂干燥 在车间干燥溶剂（一般为无水硫酸钠干燥），无特别要求，一般按溶剂密度比水密度大的直接加入干燥剂，静置干燥；比水密度小的，剧烈搅拌下散入干燥剂进行干燥。干燥一般都不在反应釜中进行，防止反应釜放料口堵塞，因此在放料时，要让搅拌一直开启，特别是析晶反应和固-液非均相反应。,后处理常见问题,浓缩 中试放大一般在反应釜中进行浓缩，而不是在减压旋转蒸发器上浓缩。因此在浓缩时要充分考虑浓缩量和转出物料的难易程度。如浓缩后，需要重结晶或
11、析晶的操作，可以直接在反应釜中进行，只要反应体积能达到反应釜的最低搅拌体积。如达不到最低搅拌体积或者需要析晶搅拌速度不够等其他原因，那么需要在反应釜中浓缩大部分，然后再转入减压旋转蒸发器进行。,后处理常见问题,在反应釜中浓缩，由于真空度达不到实验室的真空度，因此升高浓缩温度，我们在实验室一般都在认为合理的温度进行浓缩的，比如甲苯，浓缩温度在65度左右就能浓缩，而在车间，为提高生产效率，减少操作时间，就会提出是否可以升高浓缩温度或者用蒸汽加热进行浓缩。因此在实验室我们需要对浓缩温度进行考察。,后处理常见问题,析晶时间和析晶温度 析晶时间和析晶温度对产物质量影响很大，在资料里很会对这部分进行阐述。
12、因此在实验室尽量对这两个因素进行考察。析晶温度一般都是降温，与冷却相似。析晶时间在放大后可能会出现析晶时间不够的现象，会增加析晶时间。在实验室要考察析晶时间的延长对产物的质量是否有影响。,后处理常见问题,干燥 车间干燥一般有鼓风干燥和真空干燥，和实验室类似。由于物料放大，干燥时间会相应延长，因此在干燥时要求车间要进行翻料操作，并且在实验室需要做延长干燥时间挑战性实验，避免干燥样发生变化。,车间设备,d.原料药车间主要设备性能情况,车间设备,总结经验,中试设计是中试是否成功的先决条件，非常重要，要考虑到操作步骤的每一步，在没生产之前要把所有的详细小试过程要考虑到，生产时，要跟踪，以便能找到问题原
13、因，再一个就是要多和技术人员交流，毕竟他们的生产经验要比你丰富，你遇到觉得难以解决的问题，可能因为他们的一句话给你解决。,总结经验,做小试时就要考虑生产中试可能出现的问题，所谓放大效应对于不同的反应其影响因素也不同，比如对于非均相反应就要考虑放大后搅拌效果的问题，而吸热或放热反应就应考虑传热的问题等，这些都应在做小试时做一些极端实验来考察其影响的大小。,总结经验,生产中每一步产物均要留样，以便于下一步分析原因，这很重要的!从我做生产的经验来看，一般直接影响放大的因素不多，主要还是考虑不周所致。小试和生产的差别主要有两方面，一方面是时间因素，一般生产过程的时间会比小试长，估计每个操作步骤所需要的
14、的时间，然后在小试中，尽量模拟生产中的情况，再重复一遍。关键的地方要考察不同时间对反应的影响。,总结经验,另一方面是传质因素，特别是非均相的反应，这点差别可能会比较大。还有一些放热反应，生产中会体现的更明显一些。对一些容易飞温的产品，特别要注意安全。中试放大第一批要做好失败的预案，不要做得太快。遇到问题要保持冷静，千万不要蛮干。在晚上尽量不进行投料及后处理。,总结经验,中试和小试还是有区别的，小试时要注意你的后处理方式能否在中试中进行，不能仅为做出东西而做，要考虑操作的可行性，比方说油状物的处理，在小瓶子里小瓶好弄，大罐子怎麽办？一般中试都希望只进行固态或液态的转移，后处理方式要尽量满足这个要
15、求。中试第一批只要不出安全问题，其它问题出现越多越好，中试过程中暴露的问题多，才能让你的工艺经得起考验。,总结经验,在实验室方面，在中试之前就要做好时间、温度等各个反应要素的边缘实验和破坏性实验，这些工作如果做的塌实，那么在中试中万一不幸出现异常，也应该是你已经碰到过的了，可以说毫无压力，轻松解释异常原因。,总结经验,量的差异，小试时不足为患的问题量一多可能就成大问题了，所以要反复核对和考虑整个过程中可能出现的异常情况，早做好防备，否则的话就不是倒掉重来的问题了。过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放
16、过，否则非常麻烦。,总结经验,谨慎操作，最重要的是小命要紧，一个闪失可能就OVER了，尤其是有危险操作和危险物料时，中试特别要注意安全，跟实验室不一样，不是打碎个瓶子的小问题。详细记录，不要有先入为主的思想，不要将客观的数据向小试的数据靠拢，两者有差异是肯定的。,总结经验,认真分析，包括对每个中间体的检测和整个流程可否连贯简化的分析，在大的釜面前你更加容易想到这些问题，因为你无法凑合操作。投料前，想一想哪些地方最容易出错，哪些步骤可能发生危险，做好防范准备。,总结经验,小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸
17、拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性，安全第一。,总结经验,小试时特别要注意反应的放热、反应速度、投料顺序（好的投料方式有时可以避免副产物的生成）等。中试的反应（除苛刻的高压、强热量等外）开始比较容易控制的，但是后处理就要特别注意了：水洗分液注意计算液位量、反应釜的体积；重结晶注意控制搅拌速度、冷却时的速度温差等；干燥时注意物料的熔点、开始真空后加热（如果溶剂易挥发时，可能导致溶剂结冰，可以低温热水加热）。,总结经验,小试试验做得充分能为中试奠定成功的基础，在小试过程中要对关键工艺参数进行详细的考察，对关键原料和中间体的质量标准制定要合理，同时要多作
18、一些破坏性试验。在中试前要确认使用的原料是否与你的小试原料标准一致，中试前，最好将所有的原料都在实验室小试一次，另外在小试做破坏性实验很重要，包括产物的稳定性，反应的稳定性等等。,总结经验,特别要注意设备的清洁工作，这是确保质量的关键，对阀门、管道的死角清洁要特别注意。生产过程要全方位的跟踪指导，生产中出现问题也很正常，首先要冷静处理，分析问题的原因，同时在实验室对原因进行证明。设备开车前，要把所有的设备自己看一遍，,总结经验,虽然有的时候工人会跑过来跟你说设备都准备好了，但是你还是要好好看看每个设备，摸摸反应釜是不是干净，看看每个设备的状态，查查阀门的状态，试试温度计有没有问题等等，这些问题
19、你要根据自己的产品情况好好查。,总结经验,在做小试时就应考虑到大生产或中试容不容易，比如无水无氧操作，金属离子对反应的影响等。选定的试剂在加料过程是否容易操作，是否因加料顺序、快慢等会影响安全，力求安全系数要高。,总结经验,在小试成熟的工艺基础之上，首先要熟悉车间里的各设备以及各设备可能出现的一系列问题，如漏水、漏盐水，没有达到无水要求，设备的搅拌速度问题以及各设备的清洁程度。把开工前的一系列问题都妥善考虑，不可有一丝疏忽，一锅坏料可能是锅未清洗干净或留有残渣造成副反应。,总结经验,工艺：工艺的设计必须从工业的实际出发，也就是工艺服从设备和工业操作。举个简单的例子，小试的时候做一个反应一直认为
20、160-170度比较理想，但是在生产中这个温度需要导热油，而120度以下可以考虑使用蒸汽加热，那就方便多了，也许你更换一些简单的催化剂就可以实现。,总结经验,样品保存，干燥、避光、低温，内包低密度聚乙烯膜袋，外包用铝箔袋，这是我们经常忽略的。不能在没有搅拌的情况下加热反应釜。也不能停搅拌直到反应结束并冷却到安全温度。人工投料是很危险的，因此尽量不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。,总结经验,小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样
21、，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。,总结经验,中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题。,总结经验,实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求。应该就其中的主要影响因素，如热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合
22、的反应条件。,总结经验,在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑反应与后处理的操作方法如何适应工业化生产的要求，特别要注意缩短工序，简化操作。经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放大(小试装置中间装置中型装置大型装置)来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药物合成中采用的主要方法。,总结经验,中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废的处理方案和
23、措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受。,总结经验,没中试过的可能对中试多少有些畏惧情绪，这很正常，生产上的许多细节都是特别重要的，没中试过可能想不到，但经过之后就不一样了。小试几乎很少注意的过滤，传热，容器材质，物料的凝结，乳化等等都很可能会困扰我们好久。多与工人交流，他们其实很了解这些情况，我们绝不能忽视他们。,总结经验,尽量不要一个人进行中试指挥，要有良好的分工和合作，这一点非常的重要，这样可以最大的避免那些非工艺因素的问题出现，工人做中试的一般都比较有经验，而且应变能力比较好，原因很简单，中试出现的问题最多，他们见到的问题也最多。但是你是整个中试的核心，或者或你就是CPU，一个产品是你做的小试，所以你比他们任何人都明白这个中试中有可能出现的问题，你对整个中试承担着最大的责任，你要有很强的应变能力，这一点至关重要。,
