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1、APL治疗中的若干问题,上海瑞金医院 血液科沈志祥教授,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常形态学检查：误诊率可达10%免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+CD T细胞相关（28%+）58%M3V 52%PMLbc 3断裂细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测,几种遗传学诊断技术比较,APL 肿瘤细胞形态学特征,经典：大多数（80%）粗颗粒型变异形：细颗粒 1520%少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆 比值高，颗粒无或稀少）t（15;17）PMLRARt（11;17）PLZFRAR
2、,NuMA RARt（5;17）NPM RAR,CD56(+)APL,CD56:神经细胞粘附分子（NCAM）常在NK/T 细胞上表达CD56:可在AML表达，尤在有t(8;21)M2和 APL，CD56(+)(指表达20%)为不良预后Di Bona E etal:AML 171例：37例CD56（+）M4最低 4%M5最高（37%）APL占32例：CD56（+）/（）年龄、性别、原始细胞数、CR率无差异，但三年复发率 有显著差异（71.4%对12%）,CD56(+)APL,Ferrara F et al:100例APL均有融合基因 15%CD56(+)CD56(+)CD56()CD56(+)：
3、CR持续时间、总体生存率CD56()Itoth S et al:一例老年APL：CD5620%(+)初诊71.4%（第一次复发）75%（第二次复发）,:年龄、性别、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CR,CD56(+)APL,Murray CK et al 12例CD56(+)均有t(15;17)APL 6例早期死亡 6例CR3例在CR后111155w复发 3例均CR（19.90.109w）CD56(+)APL预后差,易误诊APL的一种罕见AL,髓性/自然杀伤细胞AL免疫类型：髓性相关抗原CD33 自然杀伤细胞相关抗原CD56 共同表达HLA-DR 和CD16（IgFc 受体）缺乏 t（15：
4、17）缺乏细胞形态：与M3v相似，细小颗粒治疗：ATRA无效，需CT,止凝血异常及其处理,血小板减少原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin）DIC血管因素高白细胞血症、老年、血清肌酐 加重出凝血异常处理原则：尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L输血小板至30109/L以上不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,Annexin II,细胞表面Plg 和tpA受体使Plg 和tpA在细胞表面与Annexin II相连有利于Plg激活plasmin（主要纤溶酶）APL肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达plasmin异常大量产生2 PI快速消耗血浆
5、中大量活性plasmin蓄积纤溶出血,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类Ara-CATO巩固治疗：每月一次的化疗方案2-3个疗程ATRA维持治疗1-2年：小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRAATO长期无病生存率：75%治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治）,七十年代：DACR 50-60%八十年代：DACR 70-80%治疗失败：初期：出血 低细胞期：感染 耐药：10%20%患者,化疗（初治）,DA：蒽环类总剂量200-250mg/m2（DNR）蒽环类大剂量300mg/m2 DA-DIda：初治疗效不低于DNR,目前多数学者：
6、第一线用药AMSA：疗效不如蒽环类其他：6-TG，VP-16无明显优点HDAra-C：仅一项研究结果改善 其他研究毒性现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,APL 初治：80%止凝血异常 化疗：止凝血异常加重血小板减少：血小板输注有肯定疗效 尤在高WBC者（早期出血死亡）肝素 疗效不肯定抗纤溶、纤维蛋白原补充,ATRA,优点：缓解率高（初治、复发）凝血异常快速改善缺点：ATRA综合症（DA+DX）耐药（单一ATRA、ATRA+化疗维持）,ATRA使用中若干问题,时间:持续使用CR较短程使用佳 短程:ATRA5d继之化疗剂量:45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同:C
7、R 相同,副反应使用方法:ATRACT 不如 ATRA+CT(CT于ATRA第3天),二年复发率,US Intergroup APL TrialTallman MS et al.N Engl J Med 1997;337:1021,结论:ATRA单一治疗APL优于DA，改善DFS，减少复发,European APL93 Trial Fenaux P，et al.Blood1999;94:1192,结论:ATRA与DA同时开始诱导治疗APL复发率低,注:入组患者年龄65岁,诊断时WBC5109/L,UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,结论
8、:与化疗联合,ATRA全程治疗较短程治疗效果好,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F，et al.Blood1997；90：1014,多中心临床试验,253例新诊断APL入组诱导治疗方案:ATRA:45mg/m2/d,poHCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8结果：可评估者240例，HCR 95%、MCR 60%（84/139）、ID 5%、RD 0%结论：AIDA副作用小，容易耐受，疗效不比其他方案差,Spanish PETHEMA TrialLPA96Sanz MA，et al.
9、Blood1999；94：3015,多中心临床试验，123例新诊断APL入组诱导治疗方案:AIDA结果：HCR 89%、MCR 51%（48/99）、ID 9.8%、RD 1.6%,Spanish PETHEMA TrialLPA96+LPA99Sanz MA，et al.Blood 2004；103：1237,多中心临床试验，426例新诊断APL入组诱导治疗方案:AIDA结果：HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、ID 9.1%（出血：25/39、感染：11/39、RAS：2/39、其 他：1/39）、RD 0.7%（3/426）结论：与GIMEMA的结果相似，因此诱导缓解治
10、疗中，似乎IDA与ATRA联合即可，并且副作用小,RAS和感染,RAS的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等处理原则：及时发现，尽早治疗：DX 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失。除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR。感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响HCR的预后因子,ATRA+化疗：5%-10%未能达HCR失败因素：CNS出血、败血症、RAS死亡主要危险因子：老年，高WBC 早期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,
11、标准诱导方案：ATRA+蒽环类为基础的化疗AIDA的作用：已被普遍接受诱导治疗失败原因：出血、感染RAS：及时认识，积极治疗，已不是主要问题早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案HCR时的MRD结果：不能提示预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化：偶尔ATRA4050天 ATRA耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在只要有t（15；17）和PML-RAR ATRA继续用 CR诱导治疗测定残余病变意义不大 对预后、今后治疗无指导意义。,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：达MCR，9099%患者PCR（-）标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-
12、3个疗程。蒽环类单药巩固有相同疗效ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,Protocol：Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Ara-C 1g/m2/d、IV、d1-4 Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Vp16 100mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 Ara-C 150mg
13、/m2/8h、IV、d1-5 6-TG 70mg/m2/8h、po、d1-5 MCR：98%（159/162）96.6%(650/673)TRM：up to 10%,Spanish PETHEMA TrialLPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,Protocol：Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4 Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1 MCR：93%（82/88）TRM：0%,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,
14、et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,结论：单用蒽环类药物可达相似的RFS,危险分层治疗,复发预后因子 复发率：10%-15%危险因子：高WBC计数 PLT 表达CD56 表达CD34或CD2 细胞形态变异型 PML/RAR类型 额外染色体异常影响不大(在接受ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA andGIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,APL危险分层模型,Joint Study
15、of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,ATRA在中、高危APL巩固治疗中的作用Spanish PETHEMA Trial，Sanz MA et al.Blood 2004;103:1237,蒽环类+ATRA 蒽环类单用 P 病例数 181 124 巩固方案：I
16、DA 7mg/m2/d、IV、d1-4 5mg/m2/d、IV、d1-4 MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5 10mg/m2/d、IV、d1-5 IDA 12mg/m2/d、IV、d1-2 12mg/m2/d、IV、d1 ATRA 45mg/m2/d，d1-15/Course-3yr CIR 8.7%20.1%0.004 3yr DFS 90%77%0.002 结论：加大化疗力度并与ATRA联合能减少中、高危患 者的复发率，增高DFS,60y,HDAra-c+蒽环类+ATRA 对病人有帮助GIMEMA研究资料证实,巩固治疗结束后MRD检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验
17、室，用低敏感（10-4）RT-PCR方法PML/RAR（+）定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实标准方案巩固治疗：MCR可达90%-99%MDR检测结果决定后续治疗选择,持续（+）强烈治疗（-）维持治疗（-）（+）复发,UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,巩固治疗结束后MRD状态与复发的关系,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持续阳性患者挽救性治疗的结果,结论:M
18、RD持续阳性者宜尽早移植,巩固治疗结束后分子学缓解不宜SCT，若（+）-SCT（之前ATO+GO）-PCR（-）AutoSCT,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论：ATRA维持治疗能减少复发率 小剂量化疗（MTX+6-MP）能减少复发率 小剂量化疗+ATRA治疗，疗效更好，尤其对高危患者最佳维持治疗方案？最适合维持治疗的人群？目前推荐方案如下：MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年,维持治疗期间和以后的MRD监测,MDR监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测目前推荐：高危组患者巩固治疗后1年内每1-
19、2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的临床应用价值有待确定巩固治疗后RT-PCR持续阴性与长期生存密切相关一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用AIDA方案，70岁以上患者IDA适当减量,60岁以上IDA+ATRA疗效与60岁以下同对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用ATRAATOGO，待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR90%，DFS75%ATRA的用量可减至25mg/
20、m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生,妊娠期APL患者的治疗,尽管潜在孕妇发生DIC和ATRA及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道鉴于ATRA有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治APL治疗,SCT各种挽救性化疗CD33MoAb（GO）：9mg/m2/d5dPML/RAR疫苗ATRA脂质体脂质体阿霉素砷制剂,APL髓外复发,GIMEMA组 13/97例欧洲APL93 3/75例MRC 3/75例髓外复发：主要为CNS，其次
21、为皮肤等14例CNS复发中10例有BM细胞形态和染色体复发,CNS复发及其预防,日益受重视，曾认为与ATRA有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性可能原因：生存期延长，APL细胞有更多机会进入CNS有关起病时存在高白细胞血症：容易CNS复发巩固治疗结束后PML/RAR持续阳性：常见CNS复发是否需要CNS预防：尚无统一意见，其好处没有肯定起病时存在高白细胞血症：需要CNS复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高APL的总体长期生存率？,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗摸索最佳
22、的维持治疗方案以减少复发率,小剂量ATRA治疗,剂量：25mg/m2/d疗效：CR率保持在80%-90%副作用：ATRA相关的并发症明显减少,小剂量ATO治疗,剂量：5mg/d疗效：同样有效副作用：,治疗模式,初治APL As2O3+ATRA+CT HCR CT23个疗程 As2O3/ATRACT,3个月一周期5周期,Remission:CR rate 95%(similar to ATRA and arsenic alone)Early remission:reduced days to CRIncreased molecular response No increased toxicity
23、 Follow-up data:trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发Q-RT-PCR明显下降L.P.q.6.m.,ATRA+Arsenic trioxide(ATO)to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：初治APL病人（n=20）试验方案：ATRA(45 mg/m2/d）+ATO(0.15 mg/kg)直至CR结果：18例CR(90%）平均达CR时间：28天 15例可随访患者CR时PCR(+)，经ATRA+ATO维持治疗后转阴，其中10例PCR（）持续10个月。结论：ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性结果令ATRA及化疗无可比拟。Elihu Estey,M.D et.University of Texas,M.D.Anderson Cancer Centerthe 45th ASH,谢 谢,
