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1、生物制品的药用辅料及质量管理,湖南尔康制药股份有限公司 王向峰2012.6,主要内容,生物制品的种类生物制品的药用辅料生物制品的药用辅料的质量管理,一、生物制品种类:,1、生物制品的定义:按照中国药典2010版三部凡例:生物制品（Biological Products）是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。,2、生物制品分类 按生物制品的组成和性质可分为:疫苗（Vaccines）抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antisera)血液制品（Blood Products）细胞因子和重组DNA产品（Cytokin
2、es and Recombinant DNA Products）诊断制品(Diagnostic Reagents)其他制品,细菌类疫苗,由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等,病毒类疫苗,由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等,联合疫苗,
3、由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成的具有多种免疫原性的疫苗。例如：吸附百白破联合疫苗 麻风腮三联疫苗,抗毒素及免疫血清,由特定抗原免疫的动物血清而制备 主要产品：白喉抗毒素 破伤风抗毒素 抗狂犬病血清等,血液制品,由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组技术制成的血浆蛋 白组分或血细胞组分制品。主要产品：人血白蛋白 人免疫球蛋白 人凝血因子,细胞因子和重组DNA产品,由健康人血细胞增值、分离、提纯或由重组技术制成的多肽类或蛋白类制剂。主要产品：干扰素(IFN)白细胞介素(IL)集落刺激因子(CSF)红细胞生成素(EPO),诊断制品,体外诊断制品 由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的用
4、于体外诊断疾病的试剂或试剂盒，如伤寒、副伤寒等细菌的诊断菌液，沙门氏菌属诊断血清，HBsAg诊断试剂盒等。体内诊断制品 由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂，如卡介苗纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、锡克试剂毒素、标记的单克隆抗体等。,其他制品,由有关生物材料或特定方法制成的，上述5类产品以外的生物制品，如变态反应原、微生态制剂、重组DNA产品、基因治疗产品、单克隆抗体制剂、某些细胞治疗制剂等。,二、生物制品的药用辅料:,1、定义:辅料（Subsidiary Materials）：生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，是生物制品不可缺少的重要成份。如佐剂、稳定剂、赋形剂等。由于生物制品的生物学特性
5、决定了其为不同于一般药品的“特殊药品”，因此，它对辅料的选择也就更加严格。,2、生物制品药用辅料的类别:按照生物制品辅料使用的目的，分为:1）疫苗培养液 2）生物制品稳定保护剂 3）免疫佐剂 4）防腐剂 5）脱毒剂与灭活剂 6）冷冻干燥保护剂 按照生物制品的辅料的性质分为:1）无机类 2）有机类 3）生物材料,1、疫苗培养液的种类:（1）细菌性疫苗培养液，又称培养基，是根据细菌营养类型，按照一定的培养目的而配制的细菌生长用基质,分为天然培养基；半合成培养基;合成培养基。（2）病毒性疫苗培养液，一般称作细胞培养液，其成份以缓冲生理平衡盐溶液为基础，补加营氧成分,如:必需氨基酸、维生素、生长因子、
6、辅酶、激素和一些微量元素、保护性解毒物质和糖类等。,疫苗培养液,细胞培养液常用的有以下几种:,（1）生理平衡盐溶液（balanced salt solutions):维持渗透压和酸碱度(PH），提供无机离子元素和营氧液。常用的缓冲盐平衡液有汉氏（Hanks)液、欧氏（Earles)液和HEPES液。磷酸盐缓冲盐溶液(PBS），PH7.4，不含NaHCO3，主要用做洗涤组织块或细胞、稀释病毒血清等，也常用作冻干疫苗的稀释液。去除CaCl2、MgCL2，称无钙镁离子PBS。,三种缓冲生理平衡盐溶液成分/(g/L),（2）合成培养液:将已知的化学物质组配而成，适宜于多种细胞营氧需求。已商品化。a/1
7、99培养液：由21种氨基酸、17种维生素、7种无机盐和其它16种成分构成。b/Eagle培养液 c/改进的MEM培养液 d/RPMI1640培养液 e/L-15培养液（3）天然材料培养液：a/乳白蛋白水解物 b/血清,生物制品常用稳定剂,生物制品中,常需加入作为稳定剂的辅料,以保持其生物学特性和/免疫原性。常用的稳定剂有以下几种:1、人白蛋白:最常用的生物制品稳定剂。如:麻疹活疫苗乙型脑炎活疫苗、人用狂犬病灭活疫苗等病毒性疫苗和肺炎球菌荚膜多糖等组分疫苗及干扰素等细胞因子与静注人丙种球蛋白等血液制品，都常用其作为稳定剂。用量一般为:0.5%1.5%。2、糖类:麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇等糖类
8、常用作生物制品稳定剂。在疫苗、细胞因子和血液制品中都常应用，如:人血免疫球蛋白。用量一般为:肌注50g/L,静注90-110g/L,3、明胶:乙型脑炎活疫苗、麻腮风疫苗等疫苗，都常用其作为稳定剂。用量一般为:0.5%1.0%。但近年出现的含明胶的活疫苗造成的过敏性反应的报道急剧上升，使明胶的替代品开发提到议事日程。4、全脂奶粉 5、奶油 6、尿素：用量一般为:0.4%1.0%7、味精 8、辛酸钠：常用作人胎盘血白蛋白和人血浆白蛋白的稳定剂，特别是在白蛋白加温灭活病毒过程中,对白蛋白有非常好的保护作用。,免疫佐剂,凡能非特异地通过物理或化学的方法与抗原结合而增强促进、缓和或延长疫苗其特异免疫性的
9、物质称作免疫佐剂。其作用包括：体液免疫（HI）和细胞免疫（CMI）、加速特异性抗体的产生、增强抗体效价和延缓抗体在体内的分解、激发多种细胞因子的产生。目前人用免疫佐剂有以下几种:1、铝佐剂：金属盐类（主要是铝和钙的化合物，以铝为主)是目前世界上应用最广泛的免疫佐剂。主要有氢氧化铝Al(OH)3、磷酸铝AlPO4等,广泛用于白喉、破伤风类毒素(DT）及白喉、百日咳、破伤风三联疫苗(DPT）；流脑疫苗、霍乱、狂犬、乙肝、流感疫苗;b型流感嗜血杆菌多糖疫苗(Hib)等。铝佐剂对纯化的生物制品如类毒素、组分疫苗、部分多糖和菌体疫苗及全毒疫苗已是不可或缺的组成部分。,2、植物油佐剂：由高纯度的花生油或芝
10、麻油或橄榄油，以二缩甘露醇单油酸酯作乳化剂和液体疫苗乳化而成。使用这种佐剂疫苗产生的抗体水平与矿物油佐剂相似,经急性毒性试验和长期毒性试验证明，是安全的。无严重毒性副反应，也不发生过敏反应。3、改进型的Ribi型油/水乳剂：Ribi制成的一种水包油(O/W)乳剂，原来是以少量轻矿物油乳化免疫制剂（如:卡介菌核酸提取物)，用吐温80乳化，分散于缓冲生理氯化钠溶液中制成，用于治疗癌症。但由于矿物油在体内长期贮存，不易吸收形成脓肿，因此改进用易代谢降解的角鲨烯或角鲨烷替代轻矿油。4、新的免疫佐剂（发展方向)：聚磷腈电解质（PCPP）、微粒免免疫佐剂、黏膜佐剂（MUCADJ）、微生物衍生物、人内源性免
11、疫条节剂、新型脂质体(热敏脂质体和长效脂质体),生物制品常用防腐剂,生物制品中防腐剂主要是起抑菌作用，常用的防腐剂有：1、硫柳汞：是目前国内外使用最普遍的一种生物制品防腐剂。常用浓度为0.01%。溶于水，对革兰阳性杆菌、球菌和革兰阴性杆菌、球菌都有很强的抑菌能力,为广谱抑菌剂。其作用机理为重金属离子与菌体中酶蛋白的-SH（巯基)结合使酶失去活性。极低（0.01%）浓度的硫柳汞对人体毒性很低,对疫苗抗原和血清蛋白损害很弱。很多灭活疫苗、类毒素和一些血液制品都用作防腐剂。2、苯酚：为很好的杀菌剂，其作用机理是使菌体蛋白凝固。苯酚毒性较大，对制品质量有一定影响，主要用与一些肠道菌（如伤寒菌体疫苗和V
12、i多糖)疫苗的防腐。用量为2.55.0g/L,3、氯仿:有较强的抑菌作用，对制品质量影响较小，抗毒素和胎盘免疫球蛋白等常用其作防腐剂。常用浓度为0.5%。4、抗生素:病毒性疫苗在细胞培养液中常需加入一定量抗生素，以抑制细菌生长，防止污染。所用抗生素，原则上除青霉素和-内酰胺类抗生素外,均可使用，但应选择对活细胞无毒性、对人体安全的使用。常用的有庆大霉素(终浓度为50U/ml）和卡那霉素(终浓度为100U/ml）等，其质量要求应不低于药用级。,生物制品常用灭活剂、脱毒剂,生物制品中活疫苗需要灭活，类毒素需要脱毒，常用的灭活剂为甲醛溶液和-丙内酯，脱毒剂为甲醛溶液。1、甲醛溶液：为毒素脱毒的首选辅
13、料。毒素经其作用和加温处理可以除去毒性而保留其免疫原性,称为类毒素。如:白喉类毒素、破伤风类毒素等。甲醛溶液所用浓度低(0.2%0.67%)、脱毒完全且能保持抗原良好的抗原性和免疫原性。2、-丙内酯：近年来常用的疫苗灭活剂。特别对狂犬病疫苗和出血热疫苗的灭活方面，它在保持疫苗的免疫原性方面优于甲醛溶液。-丙内酯遇水后很快水解。水解后生成羟基丙酸,对人体无害。,生物制品冷冻干燥保护剂,冷冻干燥是生物制品和生物技术领域科研和生产技术中常用的方法，以保证菌、毒种和生物技术产品的生物学特性、稳定性和生物活性，并尽可能延长有效期。冻干保护剂是一类能防止活细胞和生物活性物质在冻干过程中受到破坏的物质。按其
14、作用机理分为三类:1、渗透剂：如:甘油、糖类，能渗入细胞内，降低因冻干而增加的渗透压，防止细胞内脱水，可保护细胞因慢冻而发生的损害。2、非渗透剂：如:PVP、白蛋白，能防止溶液由外向内渗入细胞质，以保护细胞在速冻和溶解时可能发生的损伤。,3、疫苗液/细菌、病毒营养液也是冻干保护剂的一大类。营养液是可促使因冻干而受损伤的细胞复原的物质，如脱脂乳、蛋白胨、氨基酸等，还有如蔗糖、乳糖、山梨醇、葡聚糖、PVP等，可防止被冷冻品在冻干过程中和冻干后不致非扬损失。还有如:维C、维E、硫脲、硫代硫酸钠等抗氧剂，可增加生物活性物质在冻干后贮存过程中的稳定性。,常用冻干保护剂,三、生物制品药用辅料质量管理:,1
15、、通则:1）中华人民共和国药品管理法第十一条：生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。因此，生物制品使用的药用辅料必须符合药用要求。2）中华人民共和国药典2010版三部凡例第十四条：制剂使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量应符合本版药典（二部和三部)的规定。本版药典未收载者，必须制定符合产品生产饿质量控制要求的标准。辅料须经国务院药品监督管理部门批准。因此，生物制品使用的药用辅料必须经国务院药品监督管理部门批准。,3）、药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）第一百零二条：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符
16、合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。第一百零四条物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。,2、质量管理实际操作:1）辅料执行标准：中国药典2010版二部和其它有效标准。2）严格按照GMP要求，对辅料的采购执行规范操作。3）生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，产品的后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照现行版中国药典二部“残留溶剂测定法”（附录P）的相关要
17、求执行。4）应尽可能避免在中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂。,5）注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂；单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂；静脉注射液不得添加任何防腐剂。6）对于多人份制剂，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来判断是否使用防腐剂；如需使用，应证明防腐剂不会影响疫苗的安全性与效力。7）成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定限量控制。8）应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素品种，且产品的后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的抗生素；如后续工艺不能有效去除，则不得添加。病毒性疫苗生产中仅允许在细
18、胞制备、细胞增殖过程中使用抗生素。,9）严禁使用青霉素或其他-内酰胺类抗生素。10）不得使用抗生素作为防腐剂。11）使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值。12）使用抗生素的品种，必须在药品说明书中增订相关内容，并注明对该抗生素有过敏史者不得使用。增订内容的说明书应向省级食品药品监管部门备案 13）严格按照制品的要求，对使用辅料的质量标准严格控制，特别是有无菌、热原或细菌内毒素要求的。,14）对辅料安全性方面的质控要求要更为严格，即使是药用标准的辅料，生产企业还应根据制品的特性、使用的工艺阶段以及用途增加相应内控检定项目，并制定严格检测标准。必要的话，在使用前，还应采取适
19、宜的方法对辅料进行处理，符合要求后方可使用。15）生物制品成分复杂，在生产过程中均需要使用多种原材料。辅料的配方也比较复杂，在使用时应避免这些成分之间或对有效成分产生相互作用，并避免对有效成分的检测造成干扰。,16）在辅料管理和使用中，应全面掌握生物制品辅料的特性。生产企业在选择辅料时，仅注重其一般理化特性和生物学方面的指标是远远不够的，还应对其他特性进行全面了解。一是原辅料的稳定性和贮藏条件。二是配伍相容性。比如明胶稳定剂可与醛和醛糖、阴离子和阳离子聚合物、电解质、金属离子、增塑剂、防腐剂、表面活性剂等物质发生反应。原辅材料之间一旦发生相互作用，可能导致其质量的改变，将会直接影响制品的安全性。三是使用安全性。生产企业应通过研究制定原辅材料的限定标准，以确保使用者的安全。限定标准的制定可根据动物安全试验(LD50剂量)，也可以相关不良反应的报道以及国内外相关技术法规信息等作为参考依据。17）由于生物制品剂型主要为注射剂，生产企业还应根据辅料的使用情况增订相应的检测项目，确定检测指标，以进一步确保使用的安全性。,谢谢各位,联系方式:邮箱：手机:13549655338,
