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1、欣维宁（盐酸替罗非班）在急性冠脉综合征的临床应用,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程 ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,血栓形成过程中血小板的激活,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,Handin RI.Harrisons Principles of Internal Medicine.Vol 1.14th ed.NY,NY:McGraw-Hill;1998:339-345.Schafer AI.Am J Med.1996;101:199-209.,黏附,激活,聚集,血小板聚集在血
2、栓形成中的作用,血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生，因此血小板聚集在血栓形成中发挥着关键的作用。抗血小板聚集是ACS的首要治疗措施之一。,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程 ACS疾病简介 抗血栓药物 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,ACS是指由冠状动脉急性缺血所导致的一系列疾病，通常（但并非总是）由CAD所致,并 且可以增加心性死亡和MI的危险。这类病人起 病急，危险程度十分不均一。对ACS进行早期诊断、及时危险分层和合理的临床干预，是减少不良心血管事件、改善预后的关键。,急性冠状动脉综合征(Acute c
3、oronary syndrome ACS),ACS的分型,1ST段抬高的ACSST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)2ST段不抬高的ACSST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不稳定性心绞痛(UA)UA/NSTEMI是病因和临床表现相似但严重程度不同的密切相关的情况，其主要区别在于缺血是否严重到有足够量的心肌损害，以至于能够检测到心肌损害的标记物：TnI，TnT或CK-MB。,ACS 临床诊断,ACS的特征和治疗原则,STEMI闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性尽早、完全、持续开通梗死相关动脉避免形成Q 波溶栓、直接PTCA,NSTE
4、MI/UA非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断；栓塞可“防患未然”，具有可挽救性稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 避免形成ST段抬高的心肌梗死抗栓+抗缺血+PCI不能溶栓,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的病理生理学,Fuster et al.N Engl J Med.1992;326:310-318.Davies et al.Circulation.1990;82(Suppl II):II-38,II-46.,不稳定血栓(UA/NQMI),脂肪池巨噬细胞内在的压力，张力外部的剪切力,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭合血栓(QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,
5、ACS 治疗策略,Medical Theapy,Risk Modification,CABG,PCI,Antithrombotic therapy,Other medical therapy,ADP antagonists,Nitrates,BBs,STATINS,ACE-I,OTHERS,Heparin,ASA,GPIIb/IIIas,非ST段抬高ACS的初始抗栓治疗方案,（Circulation.2003;107:2640.)2003 American Heart Association,Inc.）,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机制 GPIIb/IIIa临床应用
6、替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,抗血小板聚集药物的作用机制,White HD.Am J Cardiol.1997;80(4A):2B-10B.,GP IIb/IIIa Inhibitors 作用机理,Restingplatelet,Plaquerupture andplateletadhesion,Plateletactivation,Prevention of plateletaggregation,GP IIb/IIIaexpression,Fibrinogen,GP IIb/IIIainhibitor,vWF,vWF,vWF,Agonists,released,Vessel Wall,
7、*GP IIb/IIIa inhibitor与Fibrinogen 竟争性抑制GP IIb/IIIa受体,*,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,作用机制：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受 体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制 各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。快速,直接,可逆地抑制血栓形成的关键和唯一通路,GP IIb/IIIa Inhibitors:化学结构,Topol E,et al.Lancet.1999;353:227-231.,Abciximab,Eptifibatide,Tirofiban,Fab fra
8、gment of a chimeric monoclonal antibodyMW 50,000 D,Nonpeptide tyrosine derivative MW 500 D,Cyclic heptapeptide MW 800 D,鼠源性单克隆抗体,合成非肽类,合成肽类,对血小板抑制的可逆性,%血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替罗非班,阿昔单抗,停用药物,小时,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床研究
9、,GP IIb/IIIa研究:汇总分析,0.25,2.0,1,IIb/IIIa 较好,安慰剂较好,N,17393,24311,1368,2311,12685,2901,所有PCI试验,所有ACS试验,ACS 肌钙蛋白(+),ACS PCI,ACS 未行PCI,ACS 肌钙蛋白(-),0.668.5%5.6%,0.8912.8%11.4%,0.4216.3%6.9%,0.6614.4%9.6%,0.9314.3%13.3%,1.056.2%6.5%,RRR,安慰剂,IIb/IIIa,30天死亡或 MI,Chew 36:2028,30-Day Mortality Among Nondiabetic
10、 Patients with ACS,Roffi M.et al.,Circulation 2001;104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.07P=0.10P=0.88P=0.18P=0.37P=0.37P=0.99,30-Day Mortality Among Diabetic Patients with ACS,Roffi M.et al.,Circulation 2001;104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.33P=0.07P=0.17P=0.022P=0.51P=0.2
11、3P=0.007,安慰剂更好,IIb/IIIa 拮抗剂更好,0,0.5,1,1.5,2,7项GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI的临床研究,危险比&95%CI,试验名称,安慰剂,IIb/IIIa,N,EPIC,9.6%,6.6%,2,099,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4,010,EPILOG,9.1%,4.0%,2,792,CAPTURE,9.0%,4.8%,1,265,6.3%,RESTORE,5.1%,2,141,10.2%,EPISTENT,5.2%,2,399,0.62(0.55,0.71)p 0.000000001,8.8%,汇总,5.6%,16,770,ESPRIT
12、,2,064,10.2%,6.3%,30 天死亡/MI,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.,Tirofiban 在 ACS中的临床试验,RESTORE tirofiban 对高危冠脉介入病人预后和再狭 窄疗效的随机试验 PRISM-PLUS tirofiban 对
13、不稳定心肌缺血病人治疗研究,PRISM-PLUS,背景非ST段抬高ACS的治疗措施主要是缓解缺血和阻 断冠脉内血栓形成过程早期的临床试验表明，对UA/NSTEMI病人早期介 入干预结果未证实有效原因可能与早期未使用支架和血小板GPb/a受 体拮抗剂有关,PRISM-PLUS,方法一项随机、双盲、多中心研究1570例12h内有静息心绞痛伴ECG或CK-MB 变化并已接受 Asprin治疗的UA/NSTEMI患者研究复合终点事件为死亡、MI、或2天、7天内 的难治性缺血事件及30天、6月心脏事件,PRISM-PLUS,基线特征无统计学意义,Heparin Tirofiban+Heparin年龄 6
14、312 6312 吸烟 70%72%高血压 56%55%糖尿病 24%22%UA 54%55%NSETMI 46%45%硝酸制剂 94%95%阻滞剂 81%78%钙拮抗剂 43%49%,PRISM-PLUS,用药方法,n=1570阿司匹林325mg,随机,tirofiban 0.4ug/kg/m iv 30 min 0.1ug/kg/m iv 48h 肝素1000u/h iv 48h,肝素5000u iv1000u/h iv 48h,ACT2 倍,n=773,n=797,PCI,n=475,tirofiban 0.1ug/kg/m iv 1224h肝素1000u/h iv1224h,肝素500
15、07500u iv肝素1000u/h iv1224h,ACT2 倍,PRISM-PLUS,RR=risk reduction.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.,RR=66%P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43%P=0.006,RR=27%P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Patients(%),0,5,10,15,Heparin(n=797)Tirofiban+Heparin(n=773),MI/Death event,PRISM-
16、PLUS,PTCA=percutanueous transluminal coronary angioplasty.The PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparin only,RR=44%,475 Patients Undergoing PTCA,6,30,0,12,18,24,36,42,48,Heparin only,Tirofiban+Heparin,RR=66%,All 1570 Patients Evaluated,Hours,Days,Mean Dur
17、ation of Study Drug Infusion:71.3+20 hours,Probability of Death or MI,Tirofiban+Heparin,PRISM-PLUS:,Heparin(n=622),Large,Tirofiban+Heparin(n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,OverallOdds Ratio:0.77P=0.022,17.1%,24.1%,Large,Recent Occlusion,Recent Occlusion,Zhao X-Q,et al.Circulati
18、on.1999;100:1609-1615.,血栓病变(%),TIMI=Thrombolysis in Myocardial Infarction.Zhao X-Q,et al.Circulation.1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,MinimalPerfusion(TIMI 1),Tirofiban+Heparin(n=570),Heparin(n=580),TotalOcclusion(TIMI 0),PartialPerfusion(TIMI 2),TotalOcclusion(TIMI 0),PartialPerfusion(TIMI 2),Ov
19、erallOdds Ratio:0.65P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS:TIMI Flow,TIMI 3达81.9%,TIMI Flow(%),PRISM-PLUS：出血发生率,PRISM-PLUS Study Investigators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.,n=773,n=797,P=0.34,*主要出血的定义：血红蛋白下降4.0g/dl、需输血2u、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、任何复合出血情况,*,Tirofiban in Patients with Diabetes,PRISM-PLUS Investi
20、gators.N Engl J Med.1998;338:1488-1497.Throux P,et al.Circulation.2000;102:2466-2472.,Heparin,Tirofiban,+Heparin,RR=30%,RR=22%,Heparin,RR=46%,RR=72%,Tirofiban,+Heparin,Day,Day,All Patients(n=1570),Diabetic Patients(n=362),P=0.002,P=0.044,P=0.03,P=0.02,2,6,10,14,18,0,7,30,60,90,120,150,180,2,6,10,14,
21、18,0,30,60,90,120,150,180,P=0.06,PRISM-PLUS:Death/MI at 6 Months*,*Y-axes represent percentage of patients that experienced death/MI at 6 months.,PRISM-PLUS:Death/MI in Diabetes,Heparin,(n=193),Tirofiban+Heparin,(n=169),Patients(%),9.3%,0.0%,P=0.03,15.5%,4.7%,P=0.002,19.2%,11.2%,P=0.03,Day 7,Day 30,
22、Day 180,1.2%,3.1%,48 hours,P=0.005,100%,87%,70%,42%,Throux P,et al.Circulation.2000;102:2466-2472.,PRISM-PLUS：结论,静脉应用Tirofiban期间可明显降低死亡或心肌梗死 联合终点，达66%（p0.05）7天和30天心脏事件分别下降43%和27%（p0.05）在最初48小时用药后进行冠脉造影和血管重建 治疗可降低心脏事件的风险44%（p0.05）对糖尿病的近远期预后（7、30天和6月）均有明显 改善与肝素合用出血副作用未见明显增加,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究入选对象：n=2
23、141，发病72h内接受PTCA或定 向斑块旋切术治疗的UA/AMI者研究终点：各种原因的死亡、MI、PCI或复发性 心肌缺血需再行PCI或CABG者由独立盲终点委员评价第2天、第7天、30天内的 终点事件,RESTORE,RESTORE,排除标准24小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症有血小板功能异常或血小板减少史有中风或其它颅内出血病变史拟择期性PCI术者,RESTORE,基线特征,Tirofiban组 安慰剂组平均年龄 60Y 60Y男性 70%70%糖尿病 20%20%高血压病 54%56%高胆固醇血症 50%49%吸烟 64%67%MI史 35%34%PCI史 21%20%CABG史 6
24、%8%UA 67%68%AMI 33%32%,RESTORE,背景心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤,可 导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的 PCI及CABG已有临床试验显示,PCI围手术期联合应用肝素和阿 司匹林后仍有4%12.8%发生血栓闭塞性事件Tirofiban是人工合成的小分子非肽类GPb/a受 体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路,RESTORE,用药方法,n=2141,阿司匹林325mg肝素10000u iv介入导丝通过冠脉病变,随机分组,tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,安慰剂10ug/kg iv
25、3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,ACT 300400S,n=1071,n=1070,RESTORE：联合终点,The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure 1.联合终点:tirofiban 组第2天下降38%(p0.05),第7天下降27%(p0.05),第 30天下降16%,RESTORE：需再次PCI/CABG,The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure 2.联合终点中需再次PCI或需紧急CAGB者：3
26、0天内安慰剂组为10.5%,tirofiban 组8%,相对下降 24%(p=0.52),RESTORE:30天MI发生率,The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,Figure 3.30天发生MI的比例:安慰剂组5.7%,tirofiban 组4.2%,下降26%(p0.113)即使是在PCI早期发生了MI,但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象,RESTORE-出血发生率,The RESTORE Investigators.Circulation.1997;96:1445-1453.,RESTORE结论,ACS接
27、受PCI患者使用tirofiban 可有效预防心脏事 件的发生用药期间终点事件下降38%(p0.05)，第7天下降 27%（p0.05)，第30天有下降趋势，但无统计学 意义如果只将紧急血运重建为事件终点，则tirofiban 可降低事件发生率24%（p=0.52)早期血栓事件的下降可挽救一些将来仍需要择期 介入治疗患者的生命,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,欣维宁治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究,欣维宁临床研究协作组：华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属协和医院郑州
28、大学国家药品临床研究基地（郑州大学附属第一医院）华中科技大学同济医学院临床药理研究所,欣维宁-产品简介,替罗非班通用名Tirofiban，由美国默克公司创制,1998年5月18日美国FDA批准在美国上市。欣维宁是目前国内唯一的血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，国家二类新药，2004年8月批准在中国上市。,欣维宁验证临床研究,病人选择 入选标准:急性冠脉综合症（UA/非Q波MI）症状发作24小时内，伴有反复发作的胸痛及典型的ST-T段改变或血清酶学水平变化 年龄1870岁排除标准：中止标准：,欣维宁验证临床研究,药品 欣维宁（盐酸替罗非班）:武汉远大制药集团提供 规格 5mg/100ml 盐酸替
29、罗非班安慰剂 武汉远大制药集团提供肝素钠 12500u/2ml阿司匹林肠溶片 25mg/片,欣维宁验证临床研究,试验方法:多中心，双盲，随机，平行对照 试验组：1)欣维宁 0.4ug/kg/min 30分钟,随后 0.1ug/kg/min，2-5天 2)肝素5000IU,静脉注射,随后1000IU/h静 脉点滴（同时根据APTT值调整肝素剂 量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍)3)阿司匹林肠溶片 对照组：(安慰剂+肝素+ASA):用法用量同上,欣维宁验证临床研究,疗效观察指标1）任何原因的死亡2）新的MI3）顽固性缺血状态4）血小板聚集率安全性评价1）不良反应2）对一般生命体征的影响3
30、）实验室检查,欣维宁验证临床研究,结 果 一般情况分析：实际列入疗效分析200例，其中试验组101例，对照组99例。疗效评价：4.5天复合终点由对照组13.1%降至试验组5.9%，(危险度降低55%P=0.096)30天时复合终点由对照组29.3%降至13.9%(危险度降低52.6%P=0.01),欣维宁验证临床研究,30天,13.9%,29.3%,复合终点事件(死亡/MI/顽固性缺血),4.5天,5.9%,13.1%,RRR 52.6%(P=0.01),RRR 55%(P=0.096),主要终点指标和复合终点指标,出血不良反应,实验室检查-对APTT(s)的影响,对血小板计数（X109/L）
31、的影响,欣维宁适应证和用法用量,高危ACS 的药物治疗（UA/NSTEMI）欣维宁负荷量0.4ug/kg/min静脉滴注30min 维持量0.1ug/kg/min静脉滴注48-108hACS的介入治疗PCI（UA/NSTEMI/STEMI）欣维宁负荷量10ug/kg 3min以上静脉推注；维持量0.15ug/kg/min静脉滴注24-36h,欣维宁-产品特点,国内第一个血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 填补了国内市场的空白,满足临床的需要.非肽类血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 无抗原性，使用安全对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，疗效突出，不良反应少。可逆性抑制血小板聚集且
32、半衰期短，减少出血并发症和严重不良反应的发生。注射用输液剂，起效迅速,（5分钟起效，30分钟受体抑制率90%）方便急救和调整剂量。,欣维宁-包装价格,安全性及有效性,见临床验证试验规格 100ml:5mg价格:456元疗程价格:介入治疗1368-1824元 药物治疗1824-2280元,类：对于准备行心导管检查和PCI的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，还应当使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。也可在开始PCI之前，使用IIb/IIIa受体拮抗剂（证据级）II类：对于持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或不准备做有创治疗但有其他高危表现的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，还应当使用Eptifiba
33、tide 或Tirofiban（证据级）高危患者：血清肌钙蛋白升高、缺血段改变、正在发生的缺血患者推荐分类：类：证据一致认为有益；类：证据有分歧，a倾向有益，b倾向无效；类：证据认为无效证据水平：A级：来自多个随机或汇翠分析；B级：来自单个随机或非随机试验；C级：来自专家共识,ACC/AHA Guidelines for UA/NSTEMI(2002)美国心脏病学会、美国心脏病协会(ACC/AHA),NSTE ACS 中、高危患者的早期治疗，在应用阿 司匹林及肝素的基础上，加用依替巴肽或替罗非 班（1A级）同时应用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用依 替巴肽或替罗非班（2A级）,2004,ACC
34、P-7 NSTE ACS 治疗建议,Guyatt 等定义:等级1是获益大于风险和花费;等级2是获益风险比不确定,应据患者个体差异来进行不同的选择证据强度按A、B、C依次降低,对于被评价为中高危的NSTEMI/UA病人，建议 在PCI之前尽可能开始使用GPIIb/IIIa拮抗剂（依替巴肽或替罗非班）(证据1A)对于正接受替罗非班治疗的NSTEMI/UA病人，建议PCI应在静脉点滴替罗非班4h后进行（证据2C）,2004,ACCP-7 PCI中抗栓治疗建议,ESC非ST抬高ACS抗血小板药物治疗建议2004,不伴有ST段抬高的ACS,行PCI治疗,建议围手术 期静脉应用GPb/a拮抗剂(证据1A)
35、不伴有ST段抬高的ACS,未行PCI治疗,建议静脉 应用替罗非班或依替巴肽(证据2A),等级1是获益大于风险和花费;等级2是获益风险比不确定,应据患者个体差异来进行不同的选择证据水平：A级：来自多个随机或汇翠分析；B级：来自单个随机或非随机试验；C级：来自专家共识,UFH在抗血小板治疗基础上短期UFH优于不用肝素(Grade 1A).根据体重调整UFH剂量，aPTT维持在50s-75s(Grade 1C+).负荷量 60-70U/kg(最大5000U)维持量 12-15U/kg/h(最大 1000U/h).,NSTE ACS 治疗建议（2004ACCP),NSTE ACS 治疗建议,LMWH
36、急性期,LMWHs优于 UFH(Grade 1B)。LMWHs治疗不需常规监测(Grade 1C)。已用LMWHs，PCI中继续应用LMWHs(Grade 2C)。应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂者，LMWH优于UFH(Grade 2B)。,普通肝素,GPIIb/IIIa抑制剂,UFH 5070IU/kg，靶ACT值200S（1C）,UFH ACT值250300S（1C）按体重调节UFH 60100IU/kg（2C）,PCI后常规静脉肝素（证据1A）,是 否,PCI抗栓治疗,UA/NSTEMI病人 LMWH治疗,距最后一次注射 8 h,距最后一次注射8 12 h,传统抗凝治疗UFH（证据2C）,依诺肝素 0.3 mg/kg IV bolus（证据2C）,不再加用UFH/LMWH（证据2C）,距最后一次注射12 h,PCI根据LMWH时间（证据1C）,Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy,2C证据:very weak recommendation,other alternative may be equally reasonable.From observational study,
