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1、肝癌的治疗进展,中山大学附属第三医院 陈展洪2010年9月29日,ASCO2010信息传达会,随机对照试验（50%）中位生存时间6-16月,对症(20%)生存期3月,BCLC 分期系统及治疗策略,Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37,TACE,多个肿瘤,门脉转移,N1,M1,PS:performance status，ECOG体能状态评分 CP:Child-Pugh 评级,新药治疗,索拉非尼,索拉非尼?,肝癌的治疗,肝切除肝移植,肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗,外科治疗,系统治疗,局部治疗,激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗,根
2、治性治疗,肝切除 肝移植肝切除及肝移植的选择术后抗复发转移治疗进展,根治性治疗是早期肝癌治疗主要手段,手术治疗是根治的基础早期肝癌患者行根治性治疗后，患者的5年生存率高于其他治疗方法。,11.Llovet JM,Burroughs A,Bruix J.Hepatocellular carcinoma.Lancet 2003;362:1907-17.,早期肝癌患者行根治治疗后，5年生存率显著增加,肝脏的部分切除术：手术技术的改进 水刀、超声刀、CUSA Tissue Link 残肝功能计算机估计 达芬奇机器人辅助手术治疗手术适应症的相对扩大 术中多模式治疗如外科切除加射频、微波等消融治疗，外科切
3、除加冷冻治疗等微创外科腹腔镜的应用,Sharma R,Gibbs JF.J Surg Oncol.2010;101:745754.Singal AG,Marrero JA.Curr Opin Gastroenterol.2010;26:189195,肝切除,肝移植术：肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小）Milan 标准单一结节直径5cm；多结节3个，每个直径3cm；无大血管浸润及肝外转移。（5y 73.3%，10y69.6%）UCSF标准 单一癌灶直径6.5cm；多癌灶3个，每个癌灶直径4.5cm，累计癌灶直径8cm；无大血管浸润及肝外转移。肝移植前的降期治疗:TACE RFA活体肝移植（L
4、DLT）等待供肝 肿瘤进展 1y dropout rate 25%-37.8%.,Sharma R,Gibbs JF.J Surg Oncol.2010;101:745754.Singal AG,Marrero JA.Curr Opin Gastroenterol.2010;26:189195,肝移植,肝切除 PK 肝移植,局限性肝癌,不伴有肝硬化,首选肝切除;肝功能失代偿(ChildPugh C级),且符合移植条件,首选肝移植。对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child Pugh A级),欧洲专家支持首选肝移植 中国专家：等待时间超过6个月,肝移植与肝切除生存率相似。先行肝切除，待肿
5、瘤复发或肝功能不全时再行肝移植是一种选择。,90s后术后生存未再有明显提高,复旦研究所 1958-2008 N=10549 随访率 90%,术后复发转移成为主要因素！,5年复发率61.5%,根治性治疗不能解决的问题循环肿瘤细胞播散微小转移灶未能发现的肝内微小病灶早期门静脉浸润,患者相关 年龄小于60岁肿瘤相关 血管侵犯 肿瘤大小 数目 分期 分级 AFP肝脏相关 肝硬化程度 HBV HCV Childpurgh手术相关 切除方式 切缘,高危因素,如何降低术后的复发转移？,术前TACE术后TACE术后化疗免疫治疗抗病毒治疗Sorafenib、Gefitinib,早期HCC术前TACE辅助治疗患者
6、患者生存无获益,纳入235例可手术切除的肝癌患者，分为术前TACE治疗组（109例）和术前未经治疗组（126例），结果显示，联合治疗的5年生存率低于单用手术组。,28 Sasaki AEur J Surg Oncol.2006 Sep;32(7):773-9.,5年生存率（%）,Preoperative TACE should be avoided for patients with resectable HCC,especially for those without cirrhosis or with an early stage tumor.,早期HCC术后TACE辅助治疗疗效不明确,肝
7、癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反,RCT研究,根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs),随机效应模型（Der Simonian和Laird法）,29.P.Mathurin,et al.Aliment Phamacol Ther 2003;17:1247-61.16.Llovet JM et al.J Hepatol 2008;48:20-37.,外科手术与系统化疗的联合,*化疗药物主要有表柔比星、替加氟和卡莫氟备注：表中所列数据均为先联合化疗组，再对照组,局部治疗联合系统化
8、疗并未带来明显获益,16.Llovet JM et al.J Hepatol 2008;48:20-3732.Junfang Ji,et al.N Engl J Med.2009;361(15):14371447.,手术联合免疫治疗效果不确定,术后辅助治疗的作用尚有待证实,a：5年复发率b：试验组与对照组生存曲线的比较,抗病毒治疗有抗复发作用：首选恩替卡韦,高HBV-DNA滴度预后不好,抗病毒治疗提高无瘤生存率,索拉非尼用于切除术、RFA、PEI后辅助治疗的全球前瞻性、双盲、期随机对照试验,既往治疗 切除术 RFA PEI纳入标准 ChildPugh 57分 中高危复发风险,主要终点无复发生存
9、 次要终点至复发时间OS生物标记物其他,索拉非尼 400mg bid.,安慰剂,随机化 1:1n=1,100分层 既往治疗 地理区域,http:/clinicaltrials.gov.NCT00692770,索拉非尼术后辅助治疗（STORM）,纳入标准:不符合米兰标准（已确认）肿瘤分化较差有微血管侵犯,检测指标循环内皮细胞VEGFVEGF R2IL-6,随机分4组：索拉非尼200mg qd200mg bid400mg qd400mg bid,2010 ASCO Annual Meeting,肝移植后应用索拉非尼预防肝癌复发,肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月,试验设计,根治术后预防复发
10、转移措施小结,术后TACE：国内专家推荐抗病毒治疗：首选恩替卡韦干扰素治疗：低MicroRNA26表达患者术前TACE：存在争议 需大型RCT确认术后化疗：无益甚至有害索拉非尼：等待临床实验结果 值得尝试日达仙？,肝癌术后发生复发转移的治疗小结,外科治疗 再次手术治疗 N=3 5y 40-50%挽救性肝移植 5y 62%n=16局部治疗1.局部毁损治疗5y 18%n=72 05LU 5y 51.6%n=106 07 choi 2.TACE 多发 富血管肿瘤放射治疗 淋巴结、肾上腺、骨、脑等转移 药物治疗 索拉非尼 folfox4 xeloda 新药,肝癌的治疗,肝切除肝移植,肝动脉栓塞化疗局部
11、消融治疗放射治疗,外科治疗,系统治疗,局部治疗,激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗,肝癌局部治疗,RFATACE、TACE-DC beads、TARETACE+RFATACE+PEITACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植TACE+sorafenibTARE+sorafenib放射治疗,消融治疗RFA,多项研究及近期荟萃分析均发现，对于早期HCC，特别是直径大于2cm的肝癌，RFA治疗生存获益明显优于PEI1-4,1.2010 Apr 19.Epub ahead of print 2.Am J Gastroenterol 2009;104:514-5243.HEPATOLOG
12、Y 2009;49:453-459,2009年亚洲肿瘤学峰会共识及2010年AASLD肝癌治疗指南均明确指出：RFA优于PEI（证据级别1级）5,6,RFA与PEI 3年生存率比较的荟萃分析,作者，杂志，年,患者例数,Lin,Gastroenterology 2004,Lin,Gut 2005,Shiina,Gastroenterology 2005,Brunello,Scand J Gastroenterol 2008,总体,157,124,232,139,652,0.1,0.2,0.5,1,2,随机效应模型(DerSimonian&Laird)比值比OR（95%CI）,OR=0.477 P
13、 0.001,有利于RFA,有利于PEI,4.J Hepatol 2010;52:380-3885.Lancet Oncol.2009;10(11):1111-1118 6.2010 July.Epub ahead of print,射频消融使早期肝癌患者显著获益,对于不适于切除术或肝移植的早期肝癌患者，射频消融术是一线治疗方法3。,早期肝癌患者行射频消融术后的5年生存率,3.Wan Yee Lau,et al.Ann Surg 2009;249:20254.Buscarini L,et al.Eur Radiol.2001;11:914 921.5.Lencioni R,et al.Radi
14、ology.2005;234:961967.6.Raut CP,et al.Ann Surg Oncol.2005;12:616628.,7.Machi J,et al,World J Surg.2005;29:1364 73.8.Tateishi R,et al.Cancer.2005;103:12019.9.Cabassa P,et al.Am J Roentgenol.2006;186:316 321.10.Choi D,et al.Eur Radiol.2007;17:684692.,TACE治疗中期肝癌生存获益明显,随机效应模型(DerSimonian and Laird)优势比(9
15、5%CI),作者,杂志名称 年份,总计,异质性 P=0.14,有利于治疗组,有利于对照组,患者例数,503,Lin,Gastroenterology 1998,63,GETCH,NEJM 1995,96,Bruix,Hepatology 1998,80,Pelletier,J Hepatol 1998,73,Lo,Hepatology 2002,79,Llovet,Lancet 2002,112,z=2.3p=0.017,0.01,0.1,0.5,1,2,10,100,TAE/TACE vs 最佳支持治疗荟萃分析显示TACE治疗HCC总体 生存获益，中期HCC患者的中位生存期延长至20个月,L
16、ancet.2003;362:1907-1917Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25,以微球为主的化疗栓塞DC Beads,1.Cardiovasc Intervent Radiol.2010;33:41-52.2.Hepatology.2010 Apr 19.Epub ahead of print.,安全性：所有患者,与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）,与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038，疾病控制率P=0.026）,完全缓解,客观反应,病情稳定,4（25%）,7
17、（44%）,10（63%）,3（16%）,7（37%）,12（63%）,4（14%）,8（29%）,7（17%）,20（49%）,6（13%）,18（40%）,3（27%）,6（55%）,8（73%）,2（15%）,4（31%）,7（54%）,%患者,70,60,50,40,30,20,10,0,洗脱微球,传统栓塞,洗脱微球,传统栓塞,洗脱微球,传统栓塞,洗脱微球,传统栓塞,4(21%),Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病复发,药物洗脱微球组,传统化疗栓塞术,化疗栓塞过程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治疗过程中的最大值,谷丙转氨酶升高条件下
18、化疗栓塞术,疗效：较晚期的HCC患者,6（32%）,9(32%),24（59%）,22（49%）,放射微球的栓塞治疗-TARE,TARE与TACE的安全性比较,中位生存期：TARE vs TACE：6个月vs 6个月 P=0.7,J Vasc Interv Radiol.2010;21:224-230,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,50,60,早期肝癌TACE联合射频未增加获益,纳入89例早期肝癌患者(肿瘤直径0.8-3.0cm)，随机分两组，TACE+RFA组（46例）；RFA组（43例）。结果发现，TACE+RFA后总生存时间与RFA组无显著差
19、别。,30.Toshiya Shibata,et al.Radiology.2009;252(3):905-15.,TACE联合PEI,Wang W,et al.Liver Int 2010 TACE combined with PEI versus TACE alone in the treatment of HCC:a meta-analysis,荟萃分析有生存获益,TACE/RFA/TARE降期治疗后肝切除或肝移植,在切除术前应用降期治疗可使6%-28%的不可切除患者接受手术治疗而肝移植前降期治疗成功后，患者3年意向治疗生存率达60%-70%，患者结局明显好于此类的晚期肝癌患者,降期治疗
20、后肝移植的疗效,J Hepatol.2010;52:930-936,降期治疗可使移植后疗效与符合Milan标准的患者相似,TACE治疗肝癌的局限性局部病灶难以彻底处理,TACE后VEGF水平显著升高是肿瘤复发和转移的重要原因,VEGF是肿瘤新血管形成的主要介导因子,Nature.2000;407:249-257Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432Am J Gastroenterol.2007;102:1-8,肿瘤血管生成,TACE后肿瘤缺氧诱导HIF1的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包膜附近均可看到VEGF强表达,促使新生血管形成。,START研究,亚洲地区开展
21、的索拉非尼+TACE治疗中期HCC的国际多中心 临床研究,D47,D47,肝癌患者BCLC BECOG PS 0,1CP 评分 7最大肿瘤直径 10 cm未经过TACE治疗,TACE(阿霉素:30-60 mg)+索拉非尼：400 mg BID,TACE,TACE,索拉非尼,D47,索拉非尼,D47,D47,68周,68周,68周,索拉非尼,TACE,Poster presented at:ASCO Annual Meeting;June 4-8,2010;Chicago,IL.,D47,CT评估瘤体,修订的RECIST标准,提出存活肿瘤的概念-动态CT或MR动脉期显示造影剂摄取的病灶提出以存活
22、肿瘤作为评估对象-排除坏死肿瘤的影响CR：所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小30%SD：缩小未达到PR或增加未达到PDPD：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加20%或出现新病灶。,START研究,安全性良好,看到初步疗效,第二次期中分析结果,Adapted from Chung YH et al.Poster presented at:ASCO Annual Meeting;June 4-8,2010;Chicago,IL.,患者数量,40,30,20,10,0,CR,PR/SD,PD,反应,18,30,SPACE研究,随机化,1:1,+,+,
23、Cycle=28 days,n=150,n=150,N=300,预计周期20个月一旦观测到预期的151例TTP，结束实验,2009年3月,2011年3月,2010年11月,开始,TTP数据收集,终点,分层Alpha-fetoprotein 400 ng/mL400 ng/mLGeographic regionNorth America andEuropeAsia-Pacific,TACE(DEB)D1 cycles 1,3,7+q6 cycles,TACE(DEB)D1 cycles 1,3,7+q6 cycles,索拉非尼+TACE治疗中期HCC的国际多中心双盲随机对照的II期临床研究,Po
24、ster presented at:ASCO Annual Meeting;June 4-8,2010;Chicago,IL.,Sorafenib400 mgbid,Placebobid,随机化,1:1,n=229,n=229,N=458,Pts age 18 unresectable HCC Child-Pugh A disease with 25%tumor necrosis/shrinkage at 1-3 months following 1 or 2 TACE,Sorafenib400 mgbid,Placebobid,Phase III：TACEsorafenib,TTP5.4mV
25、S3.7m p=0.25,41%of pts in the S group discontinued study due to AEs Median duration 17WAll-grade(TEAEs,HFSR(82%vs.7%),alopecia(42%vs.4%),rash/desquamation(43%vs.16%),diarrhea(36%vs.12%),and hypertension(33%vs.9%).Grade 3-4 TEAEs:HFSR(35%vs.0%),hypertension(16%vs.2%),and diarrhea(6%vs.2%).,ASCO2010，P
26、hase III study of sorafenib in patients in Japan and Korea with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)treated after transarterial chemoembolization(TACE).,SIR-sphere联合索拉非尼作为不可手术肝细胞癌患者一线治疗的多中心II期研究,Y-90 SIR-sphere（最大剂量3GBq）+索拉非尼400mg，bid,2010 ASCO Annual Meeting,TARE+sorafenib,研究结论：索拉非尼联合SIR-sphere 治
27、疗晚期HCC（尤其是在无转移病人）显示了良好的疗效，而且靶器官反应率非常好。,放射治疗：肝癌综合治疗利器,肝癌是放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌（如NPC）放疗禁忌症：Child-purgh C 局限肝内不能切除肝癌TACE放疗提高疗效 VS 单纯TACE 3y OS 24 VS 11门静脉/下腔静脉癌栓放疗效果好，延长生存 n121 35CR 29PR 47 SD 10PD mOS8.9m腹腔淋巴结转移放疗降低死亡率 n63 放疗 VS 非放疗 mOS 9.4m VS3.3m 1y OS 42.1 VS 3.4,CASE1,CASE2,放射治疗：循证医学证据不高,肾上腺转移放疗能使病灶缩
28、小n39 mOS13.6m骨转移放疗能明显缓解症状肺转移放疗有一定疗效 n30 CR10皮下转移病灶放疗有一定疗效 n39 17PR脑转移治疗有一定疗效 脑转移率0.9（62/6919）手术放疗 VS 手术或放疗 VS 不知了 mOS 9m VS 2.5m VS 0.5m,肝癌局部治疗小结,RFA 小于3-3.5cm 有并发症患者 根治手段TACE、TACE-DC beads、TARE TACE为中期患者治疗基石 mOS 20m TACE-DC beads、TARE提高疗效 减轻毒性TACE+RFA 小型临床研究显示无获益 需大型RCT结果TACE+PEI 荟萃分析OS延长TACE/RFA/T
29、ARE降期治疗后肝切除或肝移植：降期治疗后能手术患者OS明显延长TACE/TARE+sorafenib：初现疗效 需大型RCT结果放射治疗：与TACE治疗无法切除肝癌、门脉癌栓、腹腔淋巴结转移效果好，对骨、肾上腺、皮下、肺、脑转移有一定疗效,肝癌的治疗,手术切除肝脏移植,肝动脉栓塞化疗局部消融治疗放射治疗,激素治疗免疫和生物治疗化疗治疗分子靶向治疗,外科治疗,系统治疗,局部治疗,激素治疗未证实获益,Cancer Control.2010;17:120-129.Cochrane Database Syst Rev.2004;:CD001024.Hepatology.2007;45:9-15.,支
30、持他莫昔芬组,他莫昔芬组,对照组*,支持对照组,*安慰剂或无治疗,免疫疗法-还在探索,目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞,Cancer Control.2010;17:120-129Ann Surg Oncol.2008;15:1008-1014,化疗进展不令人满意,有效率较低，且未证实有生存获益,联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益,化疗联合化疗疗效提高，但毒副反应大,联合化疗,PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058,ASCO2010 EACH 研究:试验设计,大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰
31、国等38家中心参与,Arm A(FOLFOX4):-OXA 85mg/m2 iv.h0 h2 Day 1-LV 200mg/m2 iv.h0 h2 Day 1,2-5FU 400mg/m2 iv.bolus Day 1,2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1&2,every 2 weeksArm B(Doxorubicin):-Doxorubicin 50 mg/m2 iv.on Day 1,every 3 weeks,患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除,随机分组(N=371),N=184,N=187,分层因素 不同国家和地区 疾病状态-BCLC 分期,EACH 研究:305事件发生时ITT分析结果,与索拉非尼研究终点指标的比较,TPT,GEM,S-1,CPT-11,Cap,OXA,
