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1、第六章 合成路线的设计技巧,第一节 逆向合成法常用术语,逆向合成法：由目标分子开始，向前一步一步地推导到需要使用的起始原料，这是一个与合成过程相反方向的途径，因而称为逆向合成法。,目标分子 中间体 起始原料,一、合成子与合成等效试剂,1、合成子：指逆向切断法中由目标分子拆分的各组成结构单元。,2、合成等效试剂,合成子相应的试剂，或能起合成子相应作用的试剂。,二、逆向切断逆向连续逆向重排,1、逆向切断 用切断化学键的方法，把目标分子骨架切断为不同性质的合成子，称为逆向切断,2、逆向连续,将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连续，它是合成中烯烃氧化的逆向,3、逆向重排,通过重
2、排反应的逆向，分析分子的骨架,逆向重排,1、逆向官能团互换,三、逆向官能团变换,在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或位置的方法,2、逆向官能团添加,3、逆向官能团除去,4、官能团变换的目的,将目标分子变换成在合成上更容易制备的替代目标分子为了逆向切断时或重排时更适应目标分子添加活化基，保护基使化学反应提高区域和立体选择性,第二节 逆向切断的技巧,在逆向合成法中，逆向切断是简化目标分子必不可少的手段，不同的断键次序将会导致许多不同的合成路线,合成路线的选择,通过目标分子的拆开及全盘审查，常常获得多种合成路线，然后根据下列依据再确定合成路线。1、成功的几率：合成同一目标分子应选择最有
3、把握的路线。,所谓最有把握的路线的内容,合成路线中各步反应的中间体是稳定的合成路线中各步都是可靠反应合成路线安排时，采用多线策略，即决定了几个中间体后，最好几条分支可达到同一个目标分子，增加成功几率合成路线中关键反应在整个路线中越早越好,2、经济核算,合成步骤要尽可能少反应产率要尽可能高采用收敛式路线布局 直线型：收敛型,直线型每步收率90%最终收率59%收敛型每步收率90%最终收率65%,设计技巧,优先考虑骨架碳杂键先切断目标分子活性部位先切断添加辅助基团后再切断回推到适当阶段再切断利用分子的对称性,一、优先考虑骨架,在有机化学中总存在着骨架与官能团的变化，一般有四种情况：骨架与官能团都不变
4、只是官能团位置变化骨架不变，官能团变骨架变，官能团不变骨架与官能团都变,对于合成来说总是从小到大，目标分子骨架的骨架特点是确定碳链增长的办法。例1：双环没有芳香性环，用缩合反应法增长碳链,例2：双环有芳香性的，用芳烃的酰基化反应增长碳链,例3：合成路线分析,没有官能团可以通过添加得到,含二烯的双环可以考虑为环加成得到,六员单环化合物,六员单环化合物,六员单环化合物,六员单环化合物,二、碳杂键先切断,含杂原子的化合物中碳杂键是最不稳定的，合成时此类键容易生成，逆向切断中最先切断的键，是最后形成的键。由于碳杂键不稳定，在合成中放在最后一步可以避免这类键造成的副反应。碳杂键少受反应干扰碳杂键形成条件
5、温和，对复杂分子影响小,设计一,设计二,设计三,三、目标分子活性部位先切断,所谓的活性部位，就是官能团，支链等部位。这些部位可以通过官能团的互变等转化，有利于切断。,例1,例2,例3,四、添加辅助基团和互变官能团后再切断,有些化合物结构上没有明显的官能团指路，或没有明显可切断的键。添加基团和官能团互变使切断时能找到合理的合成子同时考虑添加的官能团在正向合成中易被除去,例1：环己烷一边碳上具有一个或两个吸电子基，在其对侧加上双键后的化合物可方便地应用Diels-Alder反应得到。,例2 分子中无明显的官能团利用，在环己基上添加双键可帮助切断,5、回推到适当阶段再切断,有些分子可以直接切断，但有
6、些分子却不可直接切断。或经 切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。此时，应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切都。经过逆向官能团互换、逆向连接、逆向重排，将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法。,例1：苯环上羟基邻位有一烯丙基，故可由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到。,6、利用分子的对称性,有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分接到分子骨架上，从而使合成问题得到简化。,例1,例2,例3,第三节 导向基的应用,一、活化导向,二、钝化导向,氨基是很强的邻对位取代基。溴代时易生成多溴取代产物降低氨基的活化效应，引入乙酰基，溴化时主
7、要产物是对溴乙酰苯胺。水解脱去乙酰基,三、封闭特定位置进行导向,第四节 保护基的应用,一个合适的保护基应具备的条件引入时反应简单、产率高能经受必要的和尽可能多的试剂的作用除去时反应简单、产率好，其他官能团应不受影响对不同官能团选择性保护,一、羟基的保护,1、转变成醚 叔丁醚、苄醚、三芳甲基醚、三甲基硅醚2、转变成缩醛或缩酮3、转变成酯类,二、氨基的保护,1、质子化：仅用于防止氨基的氧化2、转变成酰基衍生物3、转变成烷基衍生物：苄基、三苯甲基4、转变成氨基甲酸酯：胺与氯代甲酸酯或重氮甲酸酯 进行反应,三、羰基的保护,1、二烷基缩醛或缩酮2、环状缩醛或缩酮,最常见的是形成1，3-二氧戊环化合物，该化合物比缩醛、缩酮更稳定，可耐大多数碱性及中性的反应条件,四、羧基的保护,
