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1、降钙素原 Procalcitonin脓毒症快速诊断在重症监护室(ICU)的应用,降钙素原 PCT,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,Linscheid P,et al Crit Care Med 04;32:1715-21Endocrinology 03;144:5578-84 146:2699-708,在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生 因此，病毒感染时，PCT
2、的浓度将会保持在较低的水平,Bacterial Infection(e.g.Endotoxin),PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到抑制,PCT,Mller B.et al.,JCEM 2001,CT 降钙素,在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,正常情况下,脓毒血症 及 促炎症细胞因子,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,Reinhart K,et al.Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时
3、,可以快速反映治疗效果,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标,有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al.,CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,CRP：特异性低，仅仅是急性时相反应标志物PCT：公认的细菌感染的生物标志物,脓毒症定义,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992“Sepsi
4、s is the Systemic Inflammatory Response caused by an infection”“脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP:American College of Chest Physicians 美国胸科学会 SCCM:Society of Critical Care Medicine 危重症监护医学学会,感染,全身炎症反应综合征,脓毒血症,严重脓毒血症,Chest 1992;101:1644-55,脓毒症的发展,脓毒症是一种进行性的疾病!,临床指征:不特异 SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血
5、培养,脓毒症的诊断,培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,血培养遇到的问题？,报告时间较长(48 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低*国内大多数医院阳性检出率 泌尿道感染 腹內感染 肺部感染 皮肤感染 某些患者因拔牙、扁桃体炎等会导致短暂性菌血症出现血培养污染,血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！,培 养,鉴定及药敏,报 告,高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断,降钙素原 Procalcitonin(PCT),WBC 白细胞计数Endotoxin 内毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素
6、原CRP C反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.,可供选择的实验室指标,生物标志物,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,Ontario,Canada,October 25,26,2000.,对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测各生物学指标的评估性能,诊断,预后,监测,细菌感染严重程度判断,在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化,PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,细菌感染/脓毒症患
7、者治疗效果及预后监测,F.Stber,University Bonn,Lecture at ISICEM,Brussels 2001,通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,(n=109),F.M.Brunkhorst,16th Critical Care Symposium Istanbul,28th Aptil 2007,2008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的 诊断指南,Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT.often useful
8、“,Reimbursements in several markets,Crit Care Med.2008 Jan;36(1):296-327,德国关于脓毒血症的诊断指南(2007更新),临床证据证实：提高细菌感染/脓毒症的诊断质量,脓毒症中PCT的使用(ICU),*德国重症医学会脓毒症诊断指南,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,重症监护室（ICU）,提高脓毒症诊断的准确性 脓毒症严重程度判断 治疗效果监测 脓毒症预后评估,Harbarth S.Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP,IL6 or IL8没有这样的临床改善价值PC
9、T(AUC 0.92),CRP(AUC 0.76),IL-6(AUC 0.75),IL-8(AUC 0.71),临床诊断模式：体温 心率 血压 白细胞计数,临床使用PCT的诊断模型,临床未使用PCT的诊断模型,将PCT综合考虑进临床诊断中可以改善临床对细菌感染/脓毒血症诊断的准确性,反映感染严重程度和器官功能障碍严重程度,在感染严重程度的指示方面，PCT比IL-6体现出更好的临床相关性,在脓毒血症相关的器官功能障碍评估指数方面，PCT比CRP体现出更好的临床相关性,Harbarth et al.,2001.Am.J.Respir.Crit Care Med.164,396-402.Meisne
10、r et al.,1999.Crit Care 3,45-50.,Kim KE,.Korean J Lab Med.2010 Apr;30(2):153-9,非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克,PCT,CRP,各组PCT水平有显著差别（P0.05），且与疾病严重程度成正相关PCT是可靠的诊断指标,Kim KE,.Korean J Lab Med.2010 Apr;30(2):153-9,PCT诊断脓毒症的敏感性和特异性均显著高于CRP（P=0.003）,非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克,存活百分比,PCT低或渐减,PCT渐增,报警值:所有数值 1.
11、0ng/ml,从第一天高于 1.0ng/ml时开始计算非报警值:从第一天高于 1.0ng/ml时开始减少,并以后数值均 1.0ng),Jensen et al.,Crit Care Med,2006,PCT浓度每天的变化可协助预测ICU病房中脓毒血症患者存在的死亡风险,结论:我们发现，PCT 水平上升一天(=1.0ng/ml)是90天生存率的独立指标。而且PCT 水平每天的改变可鉴定ICU病房中处于高危的严重重症人。相对的，CRP 和 WBC 并不能提供相似的功能.,腹膜炎患者，差的预后效果,持续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）,连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的
12、预后,严重外伤导致脓毒血症患者，生存者,PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）,连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后,在ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一个多中心随机对照试验,Published online January 23,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1,背景：在重症监护室（ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。,2010,5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护
13、室 1所综合医院的内外科重症监护室 共计630名的疑似细菌感染的患者。,从峰浓度下降80%或浓度0.5g/L,存活率的卡普兰迈尔估计HR=危险比。降钙素组和对照组患者间没有显著差异(对数秩检验),本研究的结果表明，对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期间，降钙素指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。对于降钙素组的患者，在研究开始的前28天中，降钙素组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，与使用抗生素组相比相对减少了23%,第1-28天接受抗生素治疗的患者对比,表1 全身各部位感染PCT检测的文献分析,Tang H,etc，Infect
14、ion.2009 Dec;37(6):497-507,文献汇总PCT与抗生素管理,表2 PCT指导抗生素治疗组与传统抗生素治疗组的病人资料分析,Tang H,etc，Infection.2009 Dec;37(6):497-507,66岁老年男性反复腹胀2周，加重伴肛门停止排气排便、低热1天，无腹部绞痛、呕吐，当地医院治疗无好转，胃管引流咖啡样胃液。2009-4-3行手术治疗颈椎病，术后便秘基础性疾病：高血压、糖尿病体格检查:血压=100/74 mmHg 呼吸频率=30/min 体温=39.6C 心率=166/min,临床病例 1,腹部膨隆，腹胀明显，听诊未闻及肠鸣音，全身浮肿明显，以双下肢显
15、著。胸腹X射线检查呈低位小肠梗阻临床实验室数据：WBC:22010/cumm CRP:334 mg/l PCT:77.86 ng/ml 急行剖腹探查提示患者胆囊穿孔，行胆囊切除术。诊断感染性休克成立 PCT:77.86 ng/ml使用泰能替考拉宁治疗，72小时后好转PCT水平也随之下降：77.8663.9449.692.681.60 ng/ml,32岁，男性，重型颅脑损伤于2009年7月12日晚间入ICU,7月13日早上查房 T:38.3C WBC:20.32 氧合322 PCT0.05 CRP:152,临床病例 2,患者病情较稳定给予经验性抗生素进行治疗，但强度不大,2小时后实验室结果WBC
16、:5.05 氧合158，PCT:7.24 CRP:469立即加强抗生素的治疗,7月18日支气管吸引物培养结果肺炎克雷伯杆菌+,7月15日早上查房患者病情恶化，呼吸微弱，需用呼吸机辅助呼吸夜间体温最高达39.3 C,临床紧急处理抽血 查WBC、血氧饱和度、PCT、CRP等指标床旁胸片：是否存在感染支气管吸引物培养,下午两点床旁胸片，16日回结果,根据微生物室药敏结果调整抗生素,7月19日，患者病情稳定，停止使用呼吸机并拔管 7月21日，转入普通病房治疗 之后在普通病房复查过三次PCT，随着病情好转，PCT浓度迅速降低，直至恢复至0.05 约2星期后住院,PCT可协助临床医生快速明确诊断其浓度变化
17、预示病情的转归,56岁女性，蛛网膜下腔出血，于2009年6月08日行急诊动脉瘤夹闭术后入ICU，上呼吸机辅助呼吸。术后反复发热，气道分泌物有时也很多（24h：50-100ml）WBC也反复高于正常，胸片提示左侧胸水，胸水培养几次呈阴性但PCT一直处于正常浓度，提示并无感染的发生,6月12日 T:38.7,WBC:12.39PCT:0.06,CRP:126,氧合:193培养：阴性,6月23日 T:38.4,WBC:12.27PCT0.05,CRP:58.2,氧合:275培养：阴性,临床病例 3,患者进入ICU后，PCT浓度提示并无感染的出现 因此仅使用第一代抗生素，用于预防感染的发生；同时采取积
18、极的对症处理治疗策略 患者意识逐渐恢复，此后顺利停止使用呼吸机，病情逐渐好转,PCT可以协助临床医生准确排除假性感染的患者,其它诊断?,开始抗生素治疗,准确的脓毒血症诊断对于抗生素的快速使用非常重要,真的是脓毒症吗?,0.5ng/ml,问题,降钙素原临界值*,2.0ng/ml,不太可能是脓毒症,很有可能是脓毒症,临床解释,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,住院时情况80岁男性;昏迷体温:38.6 C血压90/55;P 113;WBC 4k肺部罗音,临床推论,监测PCT浓度变化可以提供给临床患者预后重要信息,问题,降钙素原浓度,临床解释,在ICU的第三天仍然使用插管体温低热需要血管升压剂,临床诊断
19、,继续抗生素治疗,其他诊断?,预后,降低,没有降低,反应,无反应,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,M Hatherill et al.Arch Dis Child 1999;81:417-21,AUC PCTAll Pat.0.96 36 Months0.92,儿科ICU中脓毒症的诊断,175 Children(PICU),PCT 0.96,CRP 0.83,WCC 0.51,对各年龄段、处于危急状态的儿科脓毒症患者,PCT比CRP、WBC有着更好的诊断优势,Differentiation between SIRS and sepsis after open heart surgery wit
20、h cardiopulmonary bypass in children在儿童体外循环心脏手术后，PCT鉴别诊断SIRS和脓毒症,SIRS,Sepsis,SIRS,Sepsis,Arkader R.et al.,Arch Dis Child.2006,91:117-120,CRP,PCT,Anesthesiology,V 107,No 2,Aug 2007 Mohamed Adel Jebali,M.D.,*Pierre Hausfater,M.D.,?Zoubeir Abbes,M.D.,*Zied Aouni,Pharm.D.,Bruno Riou,M.D.,Ph.D.,Mustapha
21、Ferjani,MAnesthesiology 2007;107:2328,评估PCT诊断心脏外科术后感染的准确性,研究目的：PCT诊断心外科术后感染的准确性，并且与CRP,WBC以及IL6、IL8进行对比。,研究方法：选择准备择期进行带体外循环心脏手术的100位患者。术前及术后7天内的每一天送血测试PCT、CRP、白细胞计数、白介素6和8感染的诊断是由不知情的专家组进行的。数据评价按照95%置信区间来进行.,PCT,WBC,CRP,PCT监测术后感染准确性优于CRP、WBC,PCT与CRP、WBC等指标灵敏度、特异性等指标对比,16例患者术后PCT含量明显增加，且第三天是高峰期。术后48小时
22、PCT1.5ng/ml作为评价感染的指标,其敏感性和特异性分别是0.93,0.80,PCT预测患者死亡风险,死亡患者,存活患者,PCT对胸外手术后感染的早期监测,Falcoz P.-E.et al.(Besancon,France)Eur.J.Cardio-thoracic Surgery 2005,27:1074-1078,Falcoz P.-E.et al.(Besancon,France)Eur.J.Cardio-thoracic Surgery 2005,27:1074-1078,目的：评估PCT与CRP在胸外科术后感染早期监测的准确性,PCT cut off值：1 ng/ml,PCT
23、与CRP在感染相关并发症的监测,本研究中，肺炎是唯一被发现的感染并发症,PCT可作为一个可靠的诊断指标，对胸外科手术后感染并发症进行有效的监测。特别是在术后、临床感觉存在比较高的感染风险(SIRS),PCT可以有效的监控感染的发生。CRP对胸科手术后的感染有关的并发症监测的价值比较低,Falcoz P.-E.et al.(Besancon,France)Eur.J.Cardio-thoracic Surgery 2005,27:1074-1078,此类患者一般在72小时以内，PCT血清浓度会明显上升,但是72小时以后、如果患者没有出现细菌性感染，那么PCT血清浓度会急剧下降。因此，对于此类患者
24、是否出现细菌感染的监测，一般采用在48或72小时左右先进行一次PCT检测，然后在72小时以后（第4天或第5天）再检测一次PCT浓度，如果PCT呈现进行性降低，在一定程度可说明患者并没有出现感染迹象，但是如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔12天可进行PCT监测。,外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化,Diagnosis of bacterial infection in febrile patients withmalignant diseases differentiation from other cause of inflammation对某些恶性肿瘤患者的发
25、热是否由于细菌感染引起的早期诊断,Schttrumpf S.et al.,CID 2006,43:468-473,感染引起 药物引起 肿瘤引起,PCT,CRP,胰腺炎,PCT对于胰腺炎的诊断帮助有限，但是可以反应严重程度20-40%急性胰腺炎患者、胰腺周边有积液(peri-pancreatic fluid)或伪囊肿(pseudocyst)现象，通常积液在没有感染的情况下会自动痊愈，不需要特别处理少部分患者(10%)会演变成感染性坏死性胰腺炎，必须加以引流或手术，否则死亡率高达30-50%没有良好指标分辨是否出现感染并发症,PCT用于判断胰腺炎是否出现感染并发症统合分析,血培养与降钙素原PCT,
26、我们正在研究,PCT帮助排查凝固酶阴性葡萄球菌血培养污染,Infection 2007;35:352355,Infection 2007;35:352355,在各个时间点（血培养报阳当天、及前后各一天），血液感染患者PCT浓度明显高于血液污染患者；而CRP仅仅在血培养报阳的第二天才出现升高 PCT以0.1ng/ml作为cut off值时，在报阳前一天诊断灵敏度86%、特异性60%；在报阳当天诊断灵敏度100%、特异性80%作为额外的临床微生物参数，PCT能帮助排查凝固酶阴性葡萄球菌血培养污染,革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较,革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌,厌氧菌,PCT能鉴别诊断细菌感染与真菌
27、感染吗？,念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大,Martini A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10,外科念珠菌感染脓毒症 vs 细菌感染脓毒症,PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性,Martini
28、 A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10,诊断念珠菌时PCT和CRP反映 敏感性和特异性的ROC曲线,PCT与真菌感染,Candida(念珠菌)念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏Aspergillosis(曲霉菌)PCT 会延迟上升 大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十,菌血症,念珠菌血症,单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律,PCT best performing biomarker for
29、bacterial infection/sepsis对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,总结,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策的支持,降钙素原细菌感染的标志物,亚急性心内膜炎,脓胸,肾盂肾炎、急性腹痛,关节炎,脑膜炎,急性心内膜炎,胰腺炎,中毒性休克综合征,血液感染,中性粒细胞减少症,PCT对ICU脓毒症患者的临床功效已得到广泛肯定目前研究重点已从脓毒症集中到局部细菌感染的早期诊断，已协助临床医生管理抗生素的使用,作为临床医生，能用PCT做什
30、么？,Diagnose a bacterial infection 诊断细菌感染-determine likelihood for its presence 明确感染存在的可能性-improve clinical assessment 改善临床状态的评估 Prognostic Assessment in infections 在感染方面的征兆性评估-consider its course 考虑病情的过程Antibiotic Stewardship 抗生素的使用定位-complement current guidelines for LRTI 当前LRTI诊断指南的补充“Magic bullet
31、”in Sepsis?脓毒症中的“魔术弹”？-PCT is a Marker&Mediator PCT仅仅是一个生物学指标,针对细菌感染，PCT仅仅是一个生物学指标所有的临床诊断及治疗策略的制订都必须结合患者的临床症状综合判断,非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括:手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天出生48小时以內的新生儿免疫刺激药物(OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤血液透析中暑,PCT略微增加感染早期(6-12 小時后重新检测!)之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)局部感染(肾炎),PCT检测的局限性,对PCT检测的影响,受以下因素影响*甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物*肾功能 严重肾功能受损者中水平较高不受以下因素影响*类固醇药物*自身免疫性疾病*年龄、性別*免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染,
