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1、抗HBV治疗终点,SEB-PM004/01-6/2010,CHB 治疗目标,组织学改善,预防疾病进展成肝硬化、失代偿性肝硬化、肝细胞癌和死亡,提高生活质量和延长存活时间,EASL.J Hepatol 2009;50:227-242.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;3:263-283.Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology 2009;50:661-662.,作为治疗终点的HBV 血清学应答,用于界定治疗成功,预示良好的长期结果,治疗终点,HBV DNA检测不到HBeAg血清学转换HBsAg清除或血清学转换,非活动(免疫控制)期HBV DNA水平最
2、低,Nguyen,et al.J Hepatol 2009;S141:370,免疫耐受,免疫清除,非活动(免疫控制),HBeAg阴性(再活动),N=49,N=25,N=29,N=18,HBV DNA,HBsAg,HBeAg,0,2,4,6,8,Log10 HBV DNA IU/mL;HBsAg IU/mL;HBeAg PEI/mL,对121例慢乙肝初治患者的前瞻性研究，根据HBeAg状态，HBV DNA和ALT水平区分不同状态，然后检测HBsAg和HBeAg水平,随访13年HCC累计发生率1(N=3,653),随访11年肝硬化累计发生率 2(N=3,582),基线 HBV DNA(copies
3、/mL),1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.,高病毒载量与肝硬化及HCC风险,肝细胞癌和基线、最后随访时的血清HBV DNA水平间关系,前瞻性队列研究，对3653例台湾慢乙肝患者进行11.4年长期随访研究 Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.,组织学改善*,*与基线相比，Knodel
4、l N1得分下降值2分，Knodell纤维化得分显示其没有恶化,长期活检的中位时间:6 年(范围 37年)此分析评估的患者来自恩替卡韦 Phase III ETV-022 和ETV-027研究而随后又进入长期开放性研究ETV-901的患者.患者在phase III 研究(ETV-022 或 ETV-027）中要接受恩替卡韦0.5mg，然后在901研究中进行肝活检;从phase III 基线到ETV-901研究最后观察肝活检时至少接受恩替卡韦治疗3年,73,96,患者比例(%),0,20,40,60,80,100,48 周,长期,46/56,55/57,Ishak 纤维化评分改善(较基线下降1分
5、),32,88,0,20,40,60,80,100,48 周,长期*,18/56,50/57,患者比例(%),长期活检时，所有患者HBV DNA水平均300 copies/mL,Liaw Y-F,et al.Hepatology 2008;48(4):706A,Abstract 894.,长期HBV DNA抑制改善组织学,n=,HBeAg 阳性,HBeAg 阴性,203,57,83,107,146,63,79,165,178,18,16,10,157,20,24,20,24周时血清HBV DNA水平(log),替比夫定拉米夫定,PCR 阴性率(%),24周时HBV DNA检测不到预示2年时更好
6、的病毒抑制,Liaw YF.et al.Gastroenterology 2009;136:486-495.,QL:PCR检测不到300copies/mlGLOBE研究:随机双盲多中心研究，1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年，其中接受LdT治疗的 HBeAg（）患者458例.,24周时HBV DNA检测不到预示2年时更高的血清学转换,QL:PCR检测不到300copies/mlGLOBE研究:随机双盲多中心研究，1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年，其中接受LdT治
7、疗的 HBeAg（）患者458例.,24周时血清HBV DNA水平,HBeAg 血清学转换比率,Liaw YF.et al.Gastroenterology 2009;136:486-495.,HBeAg 阳性患者,包括拉米夫定组和替比夫定组患者,GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年治疗分母表示在此时间点可提供实验室结果分析的患者人数,替比夫定治疗4年仍维持高HBV DNA检测不到率,疗效结果,164/216,180/208,PCR 阴性300 copies/mL,ALT复常,110
8、/125,108/121,HBeAg阳性患者,Jia JD,et al.Hepatol Int 2010;4:56.,PP:per protocol符合方案人群,疗效结果,替比夫定治疗4年仍维持高HBV DNA检测不到率,HBeAg阴性患者,Jia JD,et al.Hepatol Int 2010;4:56.,GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年治疗分母表示在此时间点可提供实验室结果分析的患者人数,PP:per protocol符合方案人群,小结:HBV DNA检测不到,抑制HBV
9、 DNA至检测不到可有效控制病情，降低肝硬化、肝细胞癌和死亡的发生风险 抑制HBV DNA至检测不到可显著改善肝组织学 早期（24周时）HBV DNA检测不到预示长期结果的改善替比夫定具有强效的HBV DNA抑制作用,治疗终点:血清学应答,HBV DNA检测不到HBeAg血清学转换HBsAg清除或血清学转换,HBeAg血清学转换后肝硬化发生率降低,台湾多中心研究，对比233例IFN治疗和233例无治疗患者的长期预后，中位数随访6.8年(1.1-16.5)Lin SM,et al.J Hepatol 2007;46:45-52.,月,无血清学转换,血清学转换,74 604939322214641
10、34106816452391752,肝硬化累计发生率(%),0,10,20,30,40,50,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,P=0.031,45.3%,13.5%,无治疗对照组肝硬化发生率,风险患者人数(Number at risk),对1991-1992年台湾11893名男性进行长期随访，并进行多因素分析Yang HI,et al.N Engl J Med.2002;347:168174.,121086420,累计发生发生率(%),012345678910,年,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+HBeAg,HBsAg HBeAg,RR=9.6,RR=
11、60.2,HBeAg阳性与肝细胞癌风险增加相关,台湾11,893名男性的肝细胞癌累计发生率,84,前瞻性队列研究，对103例IFN治疗的慢乙肝患者进行平均5019.8月随访，53例没有治疗患者作为对照组.Niederau C,et al.N Engl J Med 1996;334:14221427.,患者存活比例,没有肝脏并发症的患者存活比例,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,干扰素a治疗发生HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,干扰素a治疗无HBeAg 清除率,P=0.004*,P=0
12、.018*,*根据比例风险模型.IFN=干扰素,治疗后获得HBeAg清除患者存活率提高,月,6 死于肝衰竭2 需要进行肝移植8 发生肝硬化,越早实现HBeAg血清学转换，并发症的发生风险越低,每年发生率,483 例患者实现 HBeAg 血清学转换后随访11.5(1.0 27.0)年,Chen YC,et al.,Hepatology 2010;51:435-444.,van Zonneveld,et al.Hepatology 2004;39:804-810.,开始治疗后的时间(年),HBsAg 转阴患者比例,*治疗12个月内HBeAg 转阴.,50%,干扰素 治疗的长期随访,治疗后获得HBe
13、Ag转阴使HBsAg转阴率增加,HBeAg应答者发生HBsAg转阴的比例为52%，显著高于无HBeAg应答者9%,P0.001,对1978年-2002年165例IFN治疗过的HBeAg阳性慢乙肝进行中位数8.8年(0.3-24)长期随访.,治疗后获得持续病毒学应答的患者HBsAg血清学转换累积发生率 高,Moucari R.et al.J Hepatol 2009;50:1084-1092.,97例应用IFN治疗HBeAg阳性患者的回顾性研究，中位数随访14年.其中25例患者获得SVR.SVR(持续病毒学应答)定义为:停止治疗后48周维持HBeAg 血清学转换和HBV DNA检测不到,SVR(
14、+),替比夫定治疗4年的累积HBeAg血清学转换率达54%,81/293,122/293,157/293,HBeAg血学转换患者比例(%),143/293,65/162,85/162,107/162,97/162,PP:per protocol 符合方案人群GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年治疗 Jia JD,et al.Hepatol Int 2010;4:56.,替比夫定停药2年HBeAg血清学转换持久应答率达80%,80%的患者HBeAg 血清转换呈持久性,0,26,52,7
15、8,104,130,156,182,80%,Kaplan-Meier 分析,Liaw Y.F.,et al.Journal of Hrpatology 2010;52:S391.,结果 停药2年，80%的患者HBeAg 血清转换呈持久性所有的血清学逆转发生于36周之前,GLOBE研究中56例替比夫定治疗52至104周 HBeAg阳性CHB患者，在两次连续随访确认HBeAg血清学转换经研究者慎重考虑后停止治疗,HBeAg血清学转换是HBeAg阳性慢性乙肝患者的一个重要治疗目标,结果 疾病缓解HBsAg转阴/血清学转换肝硬化/肝细胞癌减少 存活率增加,停止治疗的可能性当在至少间隔6个月的两不同时间
16、点均证明发生血清学转换并伴HBV DNA检测不到时,1.Niederau C,et al.N Engl J Med.1996;334:14221427;2.Yuen MF,et al.Hepatology.2001;34(4 part 1):785791.3.Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:13091319:4.Liaw Y-F,et al.N Engl J Med.2004;351:15211535.5.Liaw Y-F,et al.Asian-Pacific Treatment Guideline.Hepatology Int.2008;2
17、:263283.,小结:HBeAg血清学转换,替比夫定具有较高的HBeAg血清学转换和2年持久应答率,治疗终点:血清学应答,HBV DNA检测不到HBeAg血清学转换HBsAg清除或血清学转换,HBsAg清除后患者组织学得到改善,Moucari R.et al.J Hepatol 2009;50:1084-92.,%,炎症,纤维化,P=0.01,P=0.004,HBsAg清除(n=20),HBsAg持续存在(n=42),97例应用IFN治疗HBeAg阳性患者的回顾性研究，中位数随访14年.其中62例患者（HBsAg清除，42例HBsAg持续存在）在治疗前和在随访期间进行了肝组织活检，两组患者活
18、检的间隔时间相似。,患者%,Moucari R.et al.J Hepatol 2009;50:1084-1092.,%,HBsAg清除(n=8),HBsAg 持续存在(n=6),肝硬化(F4),HBsAg清除后患者组织学得到改善,97例应用IFN治疗HBeAg阳性患者的回顾性研究，中位数随访14年.其中在治疗前肝活检显示肝硬化的14例患者中，8例获得HBsAg清除，而这8例患者中7例组织学改善，在HBsAg持续存在组只有1例获得组织学改善,F代表METALIR评分里的纤维化评分,HBsAg清除可提高患者存活率,发生和未发生HBsAg血清学转换患者的存活率,无HBsAg清除,20,40,60,
19、80,100,存活率(%),发生HBsAg清除,P0.001,Fattovich et al.Am J Gastroenterol 1998,时间(年),1,2,3,4,5,6,7,对平均随访时间超过5.7年的309例患者进行回顾性研究,HBeAg+/-患者在替比夫定治疗期间HBsAg滴度持续下降,HBsAg IU/mL,log10,BL,W24,Y1,Y2,Y3,GLOBE研究中在2年和最后一次探视时HBV DNA检测不到患者,其中162HBeAg+和143HBeAg-患者完成3年研究(2303研究)，这些患者在指定的时间点做HBsAg定量检查.Wursthorn K.,et al.AASL
20、D 2009 Abstract 487.,小结:HBsAg转阴/血清学转换,HBsAg转阴/血清学转换明显改善患者肝组织学 HBsAg转阴/血清学转换显著降低肝细胞癌的发生率 替比夫定治疗期间HBsAg滴度持续下降 但现有的抗病毒药物HBsAg转阴/血清学转换率很低,实现治疗目标的步骤,良好的长期临床结果(肝细胞癌/肝硬化/存活率),病毒抑制是有益的、公认的目标 可监测早期治疗应答 持续病毒抑制可改善长期预后HBeAg 血清学转换是治疗的重要里程碑 预示良好的长期结果是考虑停止口服抗病毒治疗，影响患者和经济成本对HBeAg阳性患者,最现实的治疗终点应该包括HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制对HBeAg阴性患者,持久或持续的HBV DNA抑制是一个重要目标HBsAg转阴或血清学转换是理想终点，但很难达到替比夫定具有强病毒抑制和高血清学转换,结论,在临床实践中，您追求的是HBeAg血清学转换还是HBsAg转阴？为实现治疗终点，您有何用药经验？,
