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1、儿童内分泌外疾病对生长发育的影响,常州市第一人民医院 刘梦原 王永清,儿童生长发育,内分泌系统,疾病,生长 Growth,指各器官、系统、身体的长大，形态的变化。有相应的测量值，即有量的变化。,发育 Development,指细胞、组织、器官功能的分化与成熟，是机体质的变化，包括情感-心理的发育成熟过程,各系统器官生长发育不平衡,生长发育具有个体差异,由于先天遗传以及先天、后天环境条件的不同，每个儿童的体型，生理功能和心理特点是各不相同的。,影响儿童生长发育的因素,先天因素后天因素,先天因素,1、遗传 骨骼系统的发育受遗传因素的影响较大2、性别 男孩比女孩重而高，女孩青春发育期比男孩早3、内分
2、泌 脑垂体、甲状腺、肾上腺等内分泌器官及激素都与小儿生长发育有关,姚明身高2米26，叶莉身高1米90。姚明父亲姚志源身高2米08，母亲方凤娣1米88,后天因素,1、母体健康状况 母亲的营养、疾病、情绪、用药等均可影响胎儿或乳儿，生长发育;哺乳期母亲的营养、情绪也会影响婴儿发育 2、营养 营养缺乏或不合理的膳食不仅影响发育，还会导致各种疾病 3、疾病 干扰正常的能量代谢；有些疾病会严重影响器官的正常功能 4、体育锻炼 促进机体新陈代谢，提高呼吸、运动和心血管的功能。,5、生活制度 合理的生活制度，可以保证儿童有足够的户外活动，适当的学习和劳动，定时进餐和充足的睡眠，可促进儿童的生长发育。6、药物
3、 用药不当或过量，对生长发育有不良的影响7、季节气候 春季身高增长最快，秋季体重增长最快8、社会因素 贫困、食物缺乏、文化落后、疾病流行、居住拥挤、缺乏必要的卫生设施等都严重影响着儿童的身心发育,内分泌系统,下丘脑是身体内分泌系统的总枢纽，它通过垂体将神经系统与内分泌系统有机地联系起来,下丘脑 腺垂体 靶腺体,垂体的内分泌功能,相关激素间的协同作用,协同作用：,协同作用是指不同激素对同一生理效应都发挥作用，从而达到增强效应的结果。,蛋白质合成和骨的生长,甲状腺激素,机体生长发育神经系统发育,侏儒症,呆小症,生长激素,GH-IGF-1轴与小儿生长发育,GH-IGF-1轴是调控人体生长的主要内分泌
4、系统GH由垂体前叶分泌，是人出生后促（骨骼）生长的最主要的激素，并促进肝脏合成IGF-1，当GH缺乏时IGF-1会降低。血清IGF-的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行IGF-1作为GH介质介导GH的促生长作用血液中90%的IGF-1与IGFBP-3结合,GH的生理作用,作用-刺激所有机体组织的发育-增加体细胞的体积和数目（包括骨、软骨、脂 肪组织、免疫系统、生殖系统）功能-代谢效应-增殖效应-分化效应,GH的作用机制,两种假说-直接作用：GH直接与靶细胞上GHR结合，刺激 靶细胞生长-经IGF等介导：GH刺激肝细胞并释放IGFs，再 经IGFs作用于靶细胞，促进细胞的增殖和生长两种机
5、制共同作用,IGF-1作用,直接作用*刺激肌肉蛋白合成*促进游离脂肪应用重要的间接作用*抑制GH分泌*超生理剂量时抑制Ins分泌 IGF-1基因是GH最主要和最重要的目标基因；IGF-1作用由IGFBP调控,IGF-1的显著功能,(1)增加免疫系统功能(2)增强肌肉强度和耐力(3)抗炎症作用(4)生长因子作用(5)减轻高血压症状(6)改善睡眠(7)改善视力包括夜间视力(8)减少胆固醇和甘油三脂(9)具有胰岛素样作用，有利人体正常糖代谢，和能量代谢(10)增加骨密度,GHIGF-1信号传导途径,Fig.1.The GH-IGF-I axis.Mutations affecting IGF-I s
6、ynthesis,transportation,and action are indicated.,IGF-I in Human Growth:Lessons from Defects in the GH-IGF-I Axis.Karger AG.,Basel,2013,vol 71,pp 4355,But，某些全身性疾病对儿童的生长发育产生了影响。,影响儿童生长发育的内分泌外疾病,先天性疾病血液系统疾病（缺铁性贫血）自身免疫（或免疫缺陷）性疾病恶性肿瘤短肠综合征变态反应性疾病泌尿系统性疾病遗传、代谢性疾病,先心病对儿童生长发育的影响,王晓航曾对354例先心病婴儿生长及智力发育状况进行研究，得
7、出先天性心脏病婴儿存在生长及智力发育落后，经统计学分析：低出生体重、肺动脉高压、肺炎是先心病婴儿生长发育的影响因素。先心病不仅对婴儿大脑、生长发育有影响，对儿童大脑、生长发育有更进一步的损伤。,1.南京大学硕士论文 2012年2.Seminars in Fetal&Neonatal Medicine 18(2013)279-285,缺铁性贫血、维生素缺乏,引起儿童智力低下、发育落后影响儿童身高体重的增加增加上呼吸道感染、腹泻等疾病的发生率,众所周知,腹泻与生长发育,流行病学研究：腹泻与儿童生长发育存在明显负相关腹泻每天可丢失体重20 40g营养不良与腹泻迁延更为密切，且通常无生长追赶感染性腹泻
8、病原产生的细胞因子（如TNF、IL-1、IL-6、IL-8）加重营养不良腹泻时营养不良与食欲差、不恰当饮食限制、肠道菌群紊乱、吸收障碍等有关,Patwari AK,Indian J Pediatr,1999;66(1 Suppl):S124-34,儿童肥胖与哮喘,全球儿童超重及肥胖发生率从1990年的4.2%升至2010年的6.7%肥胖与哮喘关系密切Meta分析表明，BMI升高与哮喘发生率有剂量反应关系，超重未来发展为哮喘RR1.19（95%CI 1.031.37）；肥胖RR 2.02（95%CI 1.163-50）,1 de Onis M,Am J Clin Nutr,2010;92(Sup
9、pl 5):1257-642 Chen YC,Obes Rev,2012;13(Suppl 3):222-31,儿童肥胖与哮喘：机制,肥胖对哮喘形成的机械作用：降低肺活量、FEV1、补呼气量（ERV)肥胖者肺容量降低可导致外周气道管径变小，从而影响气道平滑肌功能，潜在升高BHR、加剧气道阻塞,1 Jones RL,Chest,2006;130(Suppl 3):827-332 Litteton SW,Respirology,2012;17(Suppl 1):43-9,儿童肥胖与哮喘：机制,炎症机制：肥胖时体内炎症介质增加，如瘦素、脂联素、IL-6、TNF-等，可加剧气道炎症其他机制：如饮食因素
10、、静态生活方式、基因易感性、代谢异常、并存症（如GERD、睡眠暂停等）,1 Jensen ME,Paediatr Respir Rev,2011;12(Suppl 3):152-92 Sin DD,Thorax,2008;63(Suppl 11):1018-23,儿童肥胖与哮喘,1 Mai XM,Pediatr Allergy Immunol,2004;15:523-302 Castro-Rodriguez JA,AJRCCM,2001;163:1344-9,儿童肥胖与哮喘,肥胖对哮喘而言*控制更为不易*需更多的口服GCsMikado研究*RCT，为期18月*对象：超重伴哮喘儿童*初步研究多因
11、素干预对FEV1及BMI-SDS影响*尚未有研究结论,1 Lang JE,J Asthma,2012;49(Suppl 5):456-632 Jensen ME,Paediatr Respir Rev,2011;12(Suppl 3):152-93 Willeboordse M,BMC Public Health,2013;13:494,减肥对肺功能等的影响,1.World Rev Nutr Diet.Basel,Karger,2013,vol 106,pp 1421482.J Clin Endocrin Metab.2013,May 20,pp 1-8.3.Rao A,Standing JF
12、,Naik S,et al.BMJ Open 2013;3:e002737.4.中国实用外科杂志 2012年6月 第32 卷 第6期5.Rheumatology 2006;45:1119,儿童的生长发育受多因素影响，需要严格控制能量的动员和利用，需要生化和生理调节机制的协调慢性炎症性疾病往往影响儿童线性生长导致生长迟缓或减退（囊性纤维化、慢性肾脏病、风湿性疾病、炎症性肠病、慢性感染等）,慢性炎症性疾病对儿童生长发育的影响,1.INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 18:1011-1018,20062.Pediatr Nephrol(2013)2
13、8:5475563.Growth Hormone&IGF Research 23(2013)98104,GH-IGFs轴在儿童线性生长中起到重要作用炎症可抑制GH-IGFs轴引起生长迟缓,是引起生长迟缓的重要机制严重感染、感染性休克等也可使GH-IGF轴异常,促炎性细胞因子导致生长迟缓的可能机制,INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 18:1011-1018,2006,儿童IBD与生长发育,生长障碍是儿童IBD主要特点，更常见于克罗恩病（CD)CD严重生长障碍时（身高SDS-2以下）在诊断时发生率达10-15%一则回顾性多中心研究：21%病例在
14、2年后随访身高仍低于-2 SDS性发育延迟亦是在CD更常见 一组小儿童CD随访表明，初潮在16岁或更晚出现，女童发生率73%，有些初潮甚至在20岁左右脉冲式GH分泌正常，IGF-1降低，提示存在GH抵抗,儿童类风湿性关节炎与生长发育,炎症性疾病主要炎症因子：IL-6、TNF-、IL-1儿童特异性矮身材（最终身高-2SD以下）发生率：多关节型 11%；SJRA 41%*强有力GCs治疗可逆转，但GCs治疗12月亦影响成年 时最终身高*一则24例儿童SJRA回顾性分析，87%的最终身高矮于期 望身高*少关节型可有局灶性骨生长过度（包括病变肢体）（小 儿童早期关节腔内注射GCs可避免两腿不等长）*疾
15、病缓解期及终止GCs治疗者，30%病例无身高追赶女孩性发育延迟（SJRA尤甚）,there was a significant change in growth at the start of the trial within the hGH group and no significant change within the control group,Growth hormone treatment in children with rheumatic disease,corticosteroid induced growth retardation and osteopenia.,Arc
16、h Dis Child 2006;91:5660.,changes in BMD between the groups were not significantly different,慢性肾脏病对内分泌的影响,肾脏的损伤引起骨骼和内分泌的代谢紊乱，出现一系列并发症,Chronic kidney disease mineral and bone disorder in children.Pediatr Nephrol(2008)23:195207,Calcitriol:骨化三醇,肾小球疾病与甲功异常类型,无甲状腺疾病，是肾小球疾病患者伴血清T3、T4降低，而TSH水平正常，即低T3综合症血清T
17、3、T4降低，TSH增高，临床上明确诊断为甲状腺功能减退症，此后临床上出现肾小球疾病，即属于自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病，这种情况经给予甲状腺激素治疗后部分患者肾病可治愈既往无甲状腺疾病和肾小球疾病，而临床上甲状腺功能减退症和肾小球疾病同时出现,NS肾活检与甲功的关系,血清T3下降、TSH正常的情况 微小病变型占50%，膜性肾病占18.8%，轻度系膜增生性占6.3%，重度系膜增生性占6.3%，IgA肾病占6.3%表明临床上表现为微小病变型病理类型的肾小球疾病患者最易出现低T3综合症，其次是膜性肾病可明确甲状腺功能减退症的情况 微小病变型占50%，膜性肾病占25%，轻度系膜增生性占12.5%，
18、系膜毛细血管性占12.5%表明临床上表现为微小病变型病例类型的肾小球疾病与甲状腺功能减退症最易并发,NS合并甲减的特征,NS合并显著甲减的发生率约1%，尤其中、重度水肿者易发生即使最严重的NS，TSH也不会超过4mU/L（超过5，为原发甲减）在所有合并蛋白尿的病人，TSH均高于正常人群NS病人可发生亚临床至明显的甲减对肾功能不全者，GFR下降会伴有TSH升高蛋白尿和GFR均可影响垂体-甲状腺轴活性在NS合并甲减病例中，TPO抗体阳性率与正常人群相仿,Pathophysiology of GHRH-growth hormone-IGF1 axis in HIV/AIDS结论：由于HIV/AIDS
19、 病人中GHRH-GH-IGF-I轴的异常导致一些并发症的出现：慢性炎症、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等,Rev Endocr Metab Disord(2013)14:113118.,肿瘤对儿童生长发育的影响,儿童肿瘤死亡率正在逐年下降，但肿瘤治疗后出现的并发症需要重视，因此长期随访是需要的。肿瘤治疗后常见的并发症主要是内分泌失调，患儿可表现为生长激素缺乏、性早熟、性腺功能障碍、骨矿物质丢失或肥胖等症状。,儿童白血病合并内分泌功能障碍,儿童白血病可以合并*糖尿病*肾上腺皮质功能不全*骨质疏松*SIADH*甲状腺功能低下*生长障碍有报道以多发性内分泌腺病综合征为首发表现的成人L2,1 林愈灯，国际
20、儿科学杂志，2007；34（2）：1202 严孙杰，中国现代药物应用，2008；2（4）：10,Height Deficit and Impairment of the GH/IGF-1 Axis in Patients Treated for Acute Lymphoblastic Leukemia during Childhood,Horm Res Paediatr 2013;79:916.,Abnormalities in GH/IGF-1 axis were observed in 4 patients:3 had a GH peak 6 ng/ml and 1 had a serum
21、 IGF-1 concentration 25 ng/ml.,The growth deficit was significantly higher in GH/IGF-1 deficient patients(n=4)than in those without this deficiency(n=23;HAZ=1.80 and 0.25,respectively;p=0.006).Children Aged4 years at diagnosis also had a higher deficit(p=0.034).No significant difference as related t
22、o gender or therapeutic protocol could be detected.,Growth Failure in Children With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib Is Due to Disruption of GH/IGF-1 Axis,通过对18个慢性髓性白血病儿童（6.5-17岁）长期（6月）应用伊马替尼进行观察，结果发现其破坏了正常的GH/IGF-1轴，导致患儿的生长发育迟缓,Pediatr Blood Cancer 2013;60:11481153,类固醇激素对儿童内分泌的影响,对一些风湿性疾
23、病、儿童肾脏病、炎症性肠病、哮喘等慢性炎症性疾病，激素的应用是不可避免的不仅这些疾病本身对儿童生长发育有影响，激素的应用也会对儿童的生长发育产生影响或内分泌代谢异常,大量激素应用引起cushing syndrome,引起骨骼变化及脂肪分布异常,尤其是风湿性疾病（狼疮）、儿童肾病综合征等疾病中出现,Archives of Disease in Childhood,1988,63,484-490,L REES等人早在1988年对激素敏感的NS儿童进行长期身高、身体发育观察，结果发现儿童身高与激素治疗时间有明显的负相关。特别是在10岁以后，身高明显偏低，性特征出现延迟。,小剂量糖皮质激素的应用一般对
24、儿童生长发育影响较小,有研究认为对于支气管哮喘患儿，长期吸入中小剂量ICS对患儿HPAA、身高、骨骼等几乎无不良影响，较高剂量ICS长期吸入会出现不良反应，如肾上腺皮质功能抑制、最终成人身高降低、骨质疏松危险增加等,Chin J Appl Clin Pediatr,February 2013,Vol.28,No.4:249-251,J Clin Res pediatr Endocrinol,2012;4(3):164-8,1 Journal of Fluency Disorders 38(2013)193205,癫痫是儿童和青少年时期最常见的神经系统性疾病之一.最近的流行病学研究儿童癫痫发病率
25、已经超过6 1.癫痫的频繁发作和抗癫痫药物的应用不仅影响儿童体格和智能发育，而且还会引起机体内分泌的改变，出现一系列并发症.,癫痫对儿童生长发育的影响,传统抗癫痫药物,苯巴比妥：对患儿的认知功能产生重要影响苯妥英钠：牙龈增生、共济失调、慢性中毒性脑病丙戊酸：不仅有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，还有肝、胰功能异常，体重增加，血小板减少，甲状腺功能异常等不良反应。越来越多的研究报告发现其对肾功能也有影响，主要表现为肾小管的损伤，甚至可引起Fanconis syndrome 1。,1 Pediatr Nephrol.2013 May 30.,新型抗癫痫药物,托吡酯：作为一种新型抗癫痫药，对儿童生长发
26、育是否有影响，存在争议。有研究报道它对儿童生长发育无影响，可用于各种癫痫发作1；也有文献报道它影响儿童骨代谢，体格发育低于正常儿童，对甲状腺激素、血脂、胰岛素水平等都有影响2-4。,1中国儿童保健杂志 2005,13（6）2Pediatric Neurology 48(2013)383-3893Pediatric Emergrncy Medicine,Aug 2004,Vol.11,No.44中国儿童保健杂志 2009,17（6）,1J Clin Pediatr Vol.31 No.7 Jul.20132山东大学硕士论文2009年3 Clinical Pharmacokinetics May
27、2008,Volume 47,Issue 5,pp 333-341,左乙拉西坦（LEV）：是一种新型抗癫痫药物，对儿童多种癫痫发作类型尤其是难治性部分性发作有显著疗效。大量研究显示，LEV可改善患者的认知功能和生活质量，但具体机制不清楚1。有研究报道对甲状腺功能无影响2。有文献报道LEV对儿童最大的影响是体重增加3,新型抗癫痫药物,1J Child Neurol February 2003 vol.18 no.2 133-139 2 Arch Dis Child 2011;96:643-647 3Volume42,Issue9,pages 11411147,September 2001,拉莫三
28、嗪：新型抗癫痫药一种，广谱、安全、有效，广泛用于部分性发作、全面性发作、小儿痉挛等难治性癫痫的治疗。可使患儿体重增加，但不如丙戊酸钠明显1与其他药物相比，对儿童神经发育影响较小2长期使用可使骨密度降低，减少生长3,新型抗癫痫药物,选择性内分泌异常的多系统单基因疾病,黑棘皮症（Ins抵抗性糖尿病）软骨发育不全（相对的葡萄糖不耐受）肢端骨发育不全（性腺机能减退）Albright遗传性骨营养不良（低血钙、甲减、性腺机能减退）毛细血管扩张失调症色素干皮性白痴（下丘脑机能不良、性腺机能减退）溶酶体贮积病（身材矮小、多毛）McGune-Albright综合征（性早熟）,*多发性着色斑综合征（性腺机能减退）
29、*强直性肌营养不良（DM、甲减、男性性腺机能减退）*神经纤维瘤病（性早熟、神经内分泌瘤）*Noonan综合征（性腺机能减退）*结节性硬化症（性早熟、甲减、甲状腺腺瘤）*Werner综合征（DM、性减、甲亢、肾上腺萎缩）*Williams综合征（幼儿期血钙过高）,儿童期肾上腺皮质功能不全的病因,原发性肾上腺皮质功能不全（阿迪森病）*急性 双侧肾上腺出血 伴败血症（华佛）不伴败血症*慢性 自身免疫性 CAH/发育不良 结核、组织胞浆菌病 HIV 肾上腺白质营养不良 Wolman 病 先天性对ACTH无反应,继发性肾上腺皮质功能不全垂体低功*先天性*继发性 肿瘤 外伤 放射性医源性（激素长期治疗）,
30、Wolman 病：脂肪沉积性疾病导致肝脾大、吸收不良及肾上腺钙化,SIADH:不明原因的ADH不适当分泌过多,特点 低钠血症、高渗尿（仍持续尿排钠，尿渗压30mEq/L）、正常肾功和形态、临床表现为虚弱、嗜睡和神志模糊基本原因*肺部疾病（肺炎、结核）和脑部疾病（感染、出血、损伤）是儿童最常见的原因*肿瘤在成人较儿童常见*新生儿应用正压机械呼吸时*某些白血病人应用长春新碱或环磷酰胺时*药物如氯磺丙脲、止痛药、巴比妥*某些疾病：心脏病、严重甲减、阿迪森病,甲状腺病态综合征,概念 由严重非甲状腺的系统性疾病，临床上正常甲状腺而有异常甲状腺功能改变为特征的一种综合征表现 血清T3总量降低、血清rT3量升高、T3树脂吸收率升高 血清T4总量正常或降低 血清TSH正常常见病因 禁食/饥饿 肾病/尿毒症 蛋白质-热量营养不良 糖尿病酮症酸中毒 严重外科损伤 神经性厌食 心梗 严重肝病/肝硬变 烧伤 脓毒症 类固醇应用 心得安应用,谢谢！,
