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1、制药用水系统的设计及验证,2,（一）、水的来源：自然界的水：1.水库与湖泊水源 悬浮物比较少；含盐量较高。2.江河水源 悬浮物、胶体较多；易受污染；随季节变化严重。,3,3.深井地下水 悬浮物、胶体较少；水质相对稳定；硬度高；盐、矿物质含量较高。人工处理的水-自来水 经人工处理的水，水质相对稳定。,4,（二）、水中的杂质 天然条件下的水在自然界的循环过程中，通过不断与空气、地表、地层接触以及对岩石与土壤的溶解等作用而被污染含有各种杂质。杂质通常可分为三类：第一类 悬浮物：指颗粒粒径在10-4 mm以上的杂质，其主要成分是泥沙、粘土、动植物残骸、微生物、有机物等；,5,第二类是胶体：颗粒直径在1
2、0-5-10-4 mm范围内的杂质，胶体颗粒是许多分子或离子的集合体，这种细小颗粒具有较大的比表面积，从而使它具有特殊的吸附能力，而被吸附的物质往往是水中的离子，因此胶体微粒带有一定的电荷；溶胶体使水体浑浊、吸附、沉淀。硅质溶胶体可使系统结垢。,6,第三类杂质上溶解物:溶解物的直径在10-6 mm以下，以分子或离子状态存在。溶解物又可分为以下3种:1）盐类 又称矿物质。盐类物质均以电离状态存在于水中。主要是钠盐、钙镁盐、硫酸盐。,7,2）气体 主要是氧气和二氧化碳，3）胶体物质 胶体物质包括溶胶体和高分子化合物。天然水溶解的有机物主要为腐殖酸和富维酸。,8,（三）、常见水质标准中检测项目的含义
3、：1.浊度 浊度指水中均匀分布的悬浮及胶体状态的颗粒使原本无色透明的水的透明度降低的程度。浊度的单位标准为FTU，即每含有1mg/L标准土的浑浊液的浊度为一度。浊度是一种光学效应，是光透过水时受到阻碍的程度。它不仅与水中的悬浮物的含量有关，而且还与水中光线的散射和吸收能力，水中的杂质成分，颗粒的大小、形状及表面的反射能力等有关。,9,2.SDI（淤集密度指数）和污染指数 均为膜过滤法测定水中细小微粒的方法。适用于浊度较低（1.0FTU）的水中微粒的测定。3.pH值 pH是液体氢离子浓度H+常用对数的负值。pH值过高，水垢成分的溶解度变小，使水垢析出变得容易。,10,4.电导率 电导率是表示物质
4、导电性的量，相当于电阻率（m）的倒数，用S/m表示。电导率高的水，意味着金属受到腐蚀时的腐蚀电池回路在水中的电阻很小，腐蚀电流流动容易，这样不仅腐蚀速度增大，而且造成腐蚀的因素和结垢产生因素也很多。电导率反映出水中含盐量多少，是水纯净程度的重要指标。,11,5.氯化物离子（CI-）氯化物离子是指溶解在水中的氯化物，其数值用氯化物中氯元素CI-的量（mg/L）表示。在制药用水系统中，由于系统管道常用不锈钢材料，氯化物离子是造成不锈钢材料水腐蚀性升高的重要因素之一，因此水系统中需对氯化物离子进行有效控制。6.硫酸根离子（SO42-）可溶性的硫酸盐类，以mg/L表示。,12,7.总硬度 总硬度是指溶
5、解在水中的碳酸盐硬度和非碳酸盐硬度之和，即钙离子硬度和镁离子硬度的含量。通常把钙离子硬度称为钙硬度，镁离子硬度称作镁硬度。这些硬度成分，特别是钙硬度，是造成水垢的主要因素。,13,硬水的二个特征：1加热后盐分通过蒸发浓缩，迅速从水中析出，在设备、管道的表面产生水垢或在其它物体表面产生沉淀物。2当硬水与洗涤剂相遇时盐分与洗涤剂反应，产生一种粘滑物质，影响洗涤效果。,14,硬水的危害：结 垢 后果：影响热传导 堵塞设备管路 水中的硬度对热交换器、过滤等热交换设备非常有害。因此，在密闭的循环水系统中一般都采用软化水。,15,水在制药生产中的作用:水是药品生产不可缺少的重要原辅材料。制药工业中所用的水
6、，特别是用来制造药物产品的水（纯化水和注射用水）的质量，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其他原材料一样：达到药典规定的质量指标。,16,（一）、制药用水的分类2005版中国药典将制药用水分为:纯化水 注射用水 灭菌注射用水制药用水的来源：供制备纯化水和注射用水的水源 饮用水,17,不同类型水标准及用途饮用水：标准：生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）用途：制备纯化水的水源 口服制剂瓶子初洗 设备、容器的初洗 中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取,18,不同类型水标准及用途纯化水：标准：中国药典用途：制备注射用水（纯蒸汽）的水源 非无菌药品直接接触药品的设备、器具、包材的最后
7、洗涤用水 注射剂、无菌药品瓶子的初洗 非无菌制剂的配料 非无菌原料药的精制,19,不同类型水标准及用途注射用水：标准：中国药典用途：无菌产品直接接触药品的包材最后洗涤用水 注射剂、无菌冲洗剂配料 无菌原料药精制 无菌原料药直接接触的包材的最后洗涤用水,20,（二）、制药用水工艺要求：在制水工艺中除去水中的各种杂质：1）水中的悬浮物 藻类与悬浮物2）机械杂质3）不溶性物质4）各种盐类和离子5）细菌6）内毒素,21,PH 调整 源水 过滤 软化 去离子 反渗透 UV杀菌 超滤 蒸馏或反渗透 注射用水,饮用水,纯化水,（三）、水处理的基本流程,22,（一）、制药用水系统对设备的基本要求：（1）纯化水
8、、注射用水的制备、贮存和分配，应能防止微生物污染。（2）贮罐和输送管道所使用的材料应无毒、耐腐蚀，能经受消毒或灭菌的温度。（3）管路应循环回路并避免盲管、死角。,23,（4）存储和配水管道应能定期灭菌、清洗；（5）贮罐的通气口要安装不易脱落纤维的疏水性除菌呼吸器。（6）注射用水的贮储采用80度以上保温、65度以上保温循环或4度以下存放的要求。（7）设备要考虑到方便取样和验证。,24,（二）、管道的安装及要求：1.连接方法：焊接：TIG（inert-gas tungstenarc welding，钨极惰性气体保护电弧焊）自动轨迹焊接。快装卡箍卫生连接：方便拆卸清洗，但存在杂质、微生物滞留可能。,
9、25,2.坡度：管道要保证一定的坡度，以利于管内存水的排空。一般坡度取1%。在配管存在无法避免的存水部分时，必须加装放空排水口。但系统中的排空口的数量一定要严格控制，尽量减少。3.湍流：目的是为了控制管路中微生物的滞留，减少微生物膜生长的可能性。美国药典明确提出工艺用水因处于湍流状态。,26,（一）、为什么要进行预处理？为制备制药用水的离子交换树脂或反渗透膜等设备对进水水质都有一定的要求。普通的自来水或工业用水都含有一定的玷污物质往往都不能够满足上述设备对的进水要求。为以满足后续水处理过程对源水的要求，必须对源水进行适当预处理，使源水的水质达到一个预期的指标。,27,（二）、预处理的主要对象：
10、是源水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。源水中悬浮颗粒的含量小于50mg/L时，可以采用接触凝聚或过滤，即加入凝聚剂后，经过水泵或管道直接注入过滤器。源水（通常为城市饮用水）进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。,28,（三）、源水预处理的主要步骤：PH调整、过滤（沙滤、碳滤）、软化。1、PH调整：通过PH计测试源水的PH值，然后根据该PH值对源水进行酸碱度调整。,29,2、过滤：一般分压力渗透过滤（沙滤）与吸附过滤（活性碳过滤）。过滤器的作用：在工艺用水系统中设置过滤器的主要作用是保安过滤，即尽量减少前级水中的各种杂质和微粒，为后
11、道处理工序的正常运行起保障作用。,30,压力渗透过滤 渗透过滤：在水处理中，可以以渗透过滤的方式来去除水中悬浮的细小悬浮物和细菌。源水渗透过滤的主要设备为砂滤器。砂滤采用的滤料多为石英砂、无烟煤和锰砂、砾石、硬质胶粒等。压力过滤器又分单层、双层及多层滤料等多种形式。层数越多，过滤效果越好。,31,混凝过程 处理对象：水中胶体物质 步骤：（1）调整水的PH在6.57.5（2）加入混凝剂（3）形成絮状胶体物,32,精密保安过滤 通常采用孔径较小的过滤器，其孔径大约在2-10um。该过滤一般采用金属烧结复合膜和微孔薄膜过滤。,33,吸附过滤（活性碳过滤）源水中的无机胶体、有机胶体和溶解性有机高分子杂
12、质及余氯，通过普通的机械过滤器难以去除，需要使用吸附过滤法进一步提高源水的质量。吸附 利用多孔的固体材料，使水中的污染物吸附在固体材料空隙内的处理方法为吸附。它可以去除水中的有机物、胶体物质、微生物和余氯等。吸附法还可以对水进行除臭、脱色等。常用的有活性炭和大空隙的吸附树脂等。,34,活性炭 活性炭含有大量的微孔和巨大的比表面积，具有极强的物理吸附能力。采用煤炭、果壳、木材等含碳物质通过化学的或物理的方法对其活化制备。活性炭的结构中存在大量平均孔径在2103-5103um的微孔和孔隙，这种结构特点使活性炭的表面吸附面积能够达到500-2000m2/g。,35,活性炭的吸附对象：有机物：因为大多
13、数有机物的分子直径为2103-5103um，故活性炭对有机物的吸附最为有效。金属离子：由于活性炭表面在活化过程中，表面非结晶部位会形成一些含氧的官能团，这些官能团使活性炭具有催化氧化和化学吸附的功能，可以去除一部分水中的金属离子。余氯：活性炭又具备极强的脱氯能力，在制药用水系统中去除对管道腐蚀影响很大的氯离子作用非常明显。,36,3、软化)软化器的离子交换过程：用钠型阳离子交换树脂去除源水中的钙、镁离子。在软化器的离子交换过程中，水中Ca2+、Mg2+离子被RNa型树脂中的Na+离子置换出来后存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。其软化过程的离子反应式为：Ca2+
14、2RNa=R2Ca+2Na+Mg2+2RNa=R2Mg+2Na+,37,)软化器内树脂的再生:用饱和食盐水还原，树脂中的Ca2+，Mg2+离子又被Na+离子转换出来，重新生成RNa型树脂。再生过程的离子反应式为：R2Ca+2NaCI=2RNa+CaCI2 R2Mg+2NaCI=2RNa+MgCI2,38,纯化水制取设备 常用的有：混合床去离子器 反渗透装置 蒸馏水机 其他合适的组合设备,39,1、混合床去离子器原理：用阳离子交换树脂去除水中的金属阳离子用阴离子交换树脂去除水中的酸根阴离子阴、阳混合床可达到去除水中阴、阳离子,40,树脂对离子的选择顺序阳离子交换树脂对水中阳离子选择顺序：Fe3+
15、Al3+Ca2+Mg2+K+NH4+Na+阴离子交换树脂对水中阴离子选择顺序：SO42-NO3-Cl-HCO3-HSiO3-,41,混合床的特点离子交换过程比复合串连床更彻底出水水质较高出水电导率可达0.2s/cm以下对进水质量要求较高运行周期相对较长,42,2、反渗透装置原理：向浓溶液一侧施加高压，使溶剂由高浓度向低浓度流动常见杂质去除率：除盐率：9599有机物：100（分子量300）9599（分子量300）细菌：99热原：99颗粒：99,43,注射用水制取设备根据中国药典2000版的规定：注射用水为纯化水经蒸馏所得的水一般用多效蒸馏水机多效节能除热原汽、水分离器,44,主要组成部件：蒸馏水
16、机及清洁蒸汽发生器贮罐分配系统及管路热交换器,45,六、纯化水制备设备确认及验证,46,（一）设备确认要点：1、加药液系统：计量泵、计量箱：功能 计量正确性2、多介质过滤器：介质：石英砂功能：过滤颗粒、胶体物 降低进入反渗透器水的污染指数SD14确认要点：正常流速下：SD14反冲洗功能：压差增加到规定值 SD14,47,3、活性炭过滤器介质：石英砂，活性炭功能：去除游离氯和有机物保护离子交换树脂或反渗透膜确认要点：正常流速下：氯离子检测反冲洗功能：压差增加到规定值,48,4、微孔过滤器规格：5m,1m等功能：去除活性炭等机械颗粒 保护反渗透膜5、软水器介质：钠型树脂功能：去除钙、镁离子 降低水
17、的硬度 保护离子交换柱或反渗透膜确认要点：钙、镁离子测试 再生周期 微生物污染及消毒周期,49,反渗透系统结构：高压泵、反渗透膜装置除盐率：9599有机物去除率：100(相对分子量300)9599(相对分子量300)细菌隔除率：99热原去除率：99颗粒去除率：99,功能：,50,进水水质要求：余氯0.1mg/LpH58水温440污染指数：SD14确认要点：流量、压力、温度、ClpH、浓水排放率电导率、TOC,51,混合床去离子系统结构：软水器 再生罐 混合床泵 贮罐紫外灯 微过滤器确认要点：流量、电导率监测再生HCl，NaOH浓度、体积再生时间和周期,52,水系统的消毒系统目的：控制制水设备及
18、分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介质：纯化水本身条件：80以上方法：用水泵循环冲洗设备和管道（2）臭氧消毒消毒介质：臭氧气体条件：常温方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中附加要求：用紫外线分解溶于水中的臭氧,53,（二）安装确认制水装置安装确认按设计图纸、技术资料安装、连接能源供应仪表、过滤器安装管道分配系统安装确认材质：316不锈钢管道连接：自动氩弧热熔焊接，大循环回路管道清洗、钝化、消毒循环管道预冲洗 碱液循环清洗 纯化水冲洗 钝化 纯化水冲洗 纯蒸汽消毒,54,过滤器完整性试验 起泡点试验概念：在充分浸湿的过滤膜上，气体能从其中最大的毛孔束中穿透形成气流时，其压力即为起泡点。不
19、同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同起泡点压力参见制造商产品说明书起泡点与细菌截留相关联起泡点压力小于规定值破损或安装不严密,55,仪器仪表校正主要仪器仪表有：电导仪流量计温度控制仪/记录仪时间控制器压力表紫外灯,56,安装确认文件系统描述设计参数流程图各单体设备确认及安装确认文件管道分配系统安装及处理确认文件过滤器完整性试验记录及结论仪器仪表校正记录及结论,57,（三）运行确认确认达到设计要求系统运行连贯性符合生产要求安装确认报告批准系统操作SOP操作系统参数检测：检查各单体设备运行情况运行参数记录设备功能及参数检测,目的：,要求：,58,管路及使用点检查泄漏点检查使用点检查内循环检查
20、外循环检查,59,水质分析最终目的取样点制水总出口制水系统质量能力贮罐出口贮存条件各使用点管网内水质量标准：纯化水标准,60,运行确认周期 至少一周确认系统运行正常确认各单体设备功能正常确认各单体设备出水质量符合设计要求确认纯化水质量符合标准,61,（四）纯化水系统验证前提：运行确认完成系统投入正常运行验证周期：至少一个月取样点及频率：总出水口：每天贮水罐出口：每天总回水口：每天各使用点：至少每周一次,62,需要注意的问题微生物监测TOC测试抽样方法不合格使用点的再次抽样,63,（五）注射用水系统验证与纯化水系统相似点：设备确认安装确认运行确认与纯化水系统不同点：使用点相对较少纯化水贮存罐中水质监测细菌内毒素控制时重点之一无菌检查,64,洁净蒸汽监控监控的必要性监控的方法冷凝水法,
