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1、G试验GM试验在诊断和治疗IFI指南中定位,卫生部北京医院张秀珍,内容,IFI感染现状G试验和GM试验在IFI诊断和治疗指南中的定位关于G试验和GM试验,常见IFI感染,临床常见的侵袭性真菌感染主要包括两种类型:念珠菌血症侵袭性肺曲霉菌病（IPA）。,酵母菌种类变化,九十年代最引人注目的是酵母菌种类发生了明显的变化，白念珠菌比例减少，上升的：菌名 85-92年()96-2002年(%)白念珠菌80-9043-75热带念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌 1-614-21光滑念珠菌 3-412-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌 12-5新型隐球菌 11-5,美国非艾滋病患者中致死性真菌
2、感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,54.84%,12.9%,3.23%,9.68%,19.35%,国内西南医院尸解资料，(1971-2000)，郝飞教授提供,Aspergillus,Cryptococcus,Mucor,Candida,All others,IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6,1.5%,9%,175/11802,23/268,住院时检测1,尸检结果*2,念珠菌的发病率与尸检检出率比较,Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Ha
3、ematological.2006;91:986-989,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见,1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果,Cornet m et al.J Hosp infect.2002;514:288-296,混合型真菌感染的发病率也逐年上升,念珠菌/曲霉混合感染,8,11,12,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的
4、尸检结果显示,新近出现的少见真菌尸检检出率也有所上升,足放线菌,镰刀菌,0.2,0.9,0.4,0.7,0.7,1.4,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,IFI 感染特点,念珠菌血症和肺曲霉菌感染IFI的主要类型以白念感染为主但非白念感染呈上升趋势曲霉菌感染呈上升趋势血液科是IFI最高发病区,内容,IFI感染现状G试验和GM试验在IFI诊断和治疗中的定位G试验和GM试验,IFI感染率和死亡率,免疫缺陷
5、患者IFI感染率高达5%10%。患者死亡率分别达36%63%和70%以上。,2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊断标准：1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、发热、白细胞增加；2.线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影；3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病情恶化，用一般细菌感染不能解释；4.连续次深部痰培养为同一种真菌；5.血、尿、便培养为同一种真菌。,卫生部肺部真菌感染的诊断标准,痰和BAL检查的诊断意义,上气道念珠菌定植常见，气道分泌物（痰和BALF）培养阳性不能作为侵袭性感染的证据 36例确诊肺念珠菌病的患者，生前痰和BALF培养阳性率为83%，而同
6、期没有念珠菌感染病理证据的对照组，痰培养阳性率也高达46%（p=0.08）。,痰和BAL检查的诊断意义,EORTC/MSG定义：痰和BALF中丝状真菌和隐球菌镜检和培养阳性作为感染的微生物学证据，而念珠菌培养阳性（无论3次还是更多）只是定植。,生物标志物(G和GM试验)分别被列入真菌诊断和治疗的指南,欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组(MSG)批准用于真菌诊断(J Antimicrobial Chemotherapy 2008,61:S1,i3)。中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第3次修改版本)G试验作为侵袭性真菌感染临床诊断
7、的指标GM试验作为疗效判定的指标,中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（2009-12月第三次修订讨论稿）,IFI诊断标准,确诊:病人有感染的危险因素;有临床症状;微生物培养阳性;组织检测阳性;临床诊断:病人有感染的危险因素;高分辨CT出现阳性的影象特征.1-3-D葡聚糖试验(G试验)阳性.并值上升;广谱抗生素应用无效;疑似:病人有感染的危险因素;有临床症状或微生物检测+,获得有效治疗机会,预防用药:在IFI的高危患者中,预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生.经验治疗:患者有免疫缺陷,长期应用激素治疗后出现不明原因的发热,广谱抗生素治疗96h无效者或起初有效3-7天后再出
8、现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗.,抢先治疗和确诊治疗,抢先治疗:对已确立临床诊断和高度疑似的患者应用抗真菌药物.确诊治疗:对确诊为IFI的患者的治疗,抢先用药的对象,临床诊断的患者疑似患者广大学者认为:抢先用药较经验用药从挽救生命来讲更为合理,有效.,临床希望能鉴别,念珠菌或丝状真菌白色念珠菌或非白念曲霉菌或毛霉菌是否卡氏肺囊虫,不同病原用的药物不同,念珠菌或丝状真菌:白色念珠菌:氟康唑;非白念:伏立康唑或卡泊芬净;丝状真菌:对氟康唑天然耐药曲霉菌或毛霉菌:曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B等毛霉菌:目前只有两性霉素-B卡氏肺囊虫:复方新诺明 卡泊芬净,指
9、南对抗真菌治疗的疗效评价,IFI标志物的测定:对于G试验和PCR检测结果不能作为念珠菌感染的疗效指标,GM试验可作为疗效判定的指标,内容,IFI感染特征G试验和GM试验在IFI诊断和治疗中的定位G试验和GM试验,世界卫生组织（WHO）对临床微生物实验室提出三项指导性方针：,（1）临床微生物实验室尽可能把目标集中在快速诊断方面；（2）显微镜检查对建立快速的初步诊断具有很大价值；（3）实验室人员必须主动与临床结合，将实验室数据转化为临床有用的信息。,G试验和GM试验的临床价值,合格的试剂盒标准化的操作结果解释与患者临床紧密相结合,微生物学标准：,（1）痰或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌（包括曲霉菌属、
10、镰刀霉属、接合菌或放线菌属）或新型隐球菌阳性；（2）鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈霉菌阳性；（3）痰或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现霉菌或隐球菌；（4）支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖检测、GM试验）阳性；（5）血液中(1,3)-D葡聚糖检测（G试验）阳性；（6）血中隐球菌抗原阳性；（7）无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现真菌；（8）未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（9）血培养呈酵母菌阳性；（10）肺部异常，与下呼吸道感染相关的标本中（血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等）多次培养无任何致病细菌。,1
11、-3-葡聚糖的临床价值,早期诊断:先于临床诊断平均4天。敏感性和特异性:确诊和高度疑似的感染病例，单次阳性的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、82%、40%和100%。两次阳性的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为60%、93%、50%和95%。,酵母菌、丝状真菌细胞壁成分不仅检测曲霉菌，还可以检测念珠菌、镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢属不能检测：隐球菌和接合菌敏感性、特异性：90左右是早期真菌感染的敏感生物标志,G试验临床价值,高危人群曲霉菌感染监测肺曲霉病诊断抗真菌治疗疗效监测病情缓解:定量的标志物（只包括GM试验），其检测值连续2次低于诊断界值。,GM试验的临床应用
12、,高危人群监测,监测人群高危人群：血液系统恶性肿瘤，中性粒细胞减少，同种异体干细胞移植不推荐在实体器官移植患者中常规监测监测频率建议至少每周两次连续动态监测试验结果判断连续两次检测 I 0.5，考虑阳性结合临床正确解读试验阳性和阴性,GM试验可作为疗效判断,GM试验检测的是半乳甘露聚糖，主要适于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。曲霉菌特有的细胞壁多糖成分是（1-5）呋喃半乳糖残基，菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的抗原。GM释放量与菌量成正比，可以反映感染程度。在血清中存在时间较短所以可作为疗效的评价指标,(GM)试验的敏感度在17%100%之间,判定阳性的阈值不同:目前正对
13、该阈值进行调整,以期提高检测敏感度。受检测人群中曲霉病的发病率:GM试验的阳性预测值在曲霉病发病率为5%的人群中为31%,而在发病率为20%的人群中为69%,因此GM试验更适于高危人群的筛查,并需连续监测以提高敏感性。G试验和GM试验联合应用有助于曲霉感染的诊断。,两种试验敏感性、特异性相当都可以在早期诊断侵袭性曲霉病，但是D葡聚糖可能出现更早,在体液中存在的时间长所以可作为早期诊断指标在粒细胞缺乏患者用的多，其他患者有待研究,GM 与 G试验 比较,G试验在以下情况可出现假阳性：,（1）使用纤维素膜进行血透，标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料；（2）静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因
14、子或血液制品；（3）链球菌血症；（4）操作者处理标本时存在污染。(5)标本溶血,(6)另外，使用多糖类抗癌药物、放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液等也可能造成假阳性(7)服用多粘菌素B,厄他培能,头孢噻肟,吡肟,优力欣,磺胺也会不同程度引起假阳性,GM试验在以下情况可出现假阳性：,（1）饮用牛奶或高蛋白食物；（3）血液透析；（4）自身免疫性肝炎等；（5）食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。,GM试验在以下情况可出现假阴性：,（1）释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除；（2）以前使用了抗真菌药物；（3）病情不严重；（4）非粒细胞缺乏的患者。,快速非培养诊断真菌,虽然非培养方法存在固有的不足和局限性,但该方法已经获得了真菌感染界的广泛的认可并已被写入指南,在规范操作的前提下是有临床价值是肯定的.在大量的实践中不断改进不断完善!,Thank you!,
