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1、许明智 博士 广东省精神卫生中心，精神卫生研究所,广泛性焦虑的药物治疗,主要内容,广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的药物选择怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据,GAD发病率高,Kroenke K,et al.Ann Intern Med.2007;146:317-325.,患者比例(%),2004年11月2005年6月美国965例初级保健患者的调查结果,*,*至少存在一种焦虑障碍的患者比例,GAD是我国常见的焦虑障碍,2001-2005年间对中国4个省市63004人进行的随机抽样调查,GAD(23.4%),焦虑障碍患病率为5.628%，其中23.4%
2、为GAD(占总样本数1.316%),Phillips MR,et al.Lancet.2009;373(9680):2041-53.,GAD常见症状,章迎春,等.全科医学临床与教育.2009;7(3):211-212,无故担心、恐惧、紧张、常有恐慌预感,精神性不安,运动性不安,躯体症状,易激怒、注意力不集中、记忆力下降等,搓手顿足、不能静坐、小动作增多,肌紧张症状、不安宁、易疲乏等,心悸、面色潮红、胸闷、呼吸迫促、便秘,月经不调、尿频尿急、性功能障碍等,过分警觉,惶恐，易惊吓，对外界刺激出现惊跳反应,睡眠障碍,GAD,注意力,食欲/体重,自罪/无价值,精神性运动,疲乏,自杀,抑郁症,担心,兴趣
3、/乐趣,抑郁,焦虑障碍,睡眠,易激惹,肌肉紧张,注意力,睡眠,疲乏,强迫,焦虑,惊恐发作,恐惧回避,警觉,焦虑障碍与抑郁症状存在重叠,司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;621,GAD的诊断,ICD-10国际疾病分类手册第10版,DSM-美国精神障碍诊断和统计手册第4版,CCMD-3中国精神疾病与诊断标准第3版,GAD的诊断主要依靠诊断标准和量表的评定诊断标准包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准,中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版.山东科学技术出版社.2001;53,GAD诊断标准,中华医学会精神科分
4、会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版.山东科学技术出版社.2001;53,符合症状标准至少已6个月,符合神经症的共同特征以持续的原发性焦虑症状为主且经常或持续的无明确对象或无固定内容的恐惧、提心吊胆、紧张；伴自主神经症状或运动性不安,社会功能受损，病人因难以忍受又无法解脱，而感到痛苦,排除甲状腺机能亢进、高血压、冠心病等躯体疾病的继发性焦虑排除兴奋药物过量、催眠镇静药物，或抗焦虑药的戒断反应，强迫症、恐惧症、疑病症、神经衰弱、躁狂症、抑郁症，或精神分裂症等伴发的焦虑,症状标准,排除标准,严重标准,病程标准,小结,GAD是常见焦虑障碍GAD常见症状包括精神性不安、运动性不安、躯体症状、过分警觉焦
5、虑障碍与抑郁症状存在重叠GAD的诊断标准包括症状标准、严重标准、病程标准和排除标准,主要内容,广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的药物选择怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据,GAD相关脑区与通路,Stahl SM,Grady MM.Stahls Illustrated Anxiety,Stress,and PTSD.2009;3,与GAD相关症状产生有关的大脑环路,吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.,GAD症状的发生与某些神经递质相关,Stahl SM.Stahls Essential Psychopharma
6、cology:Depression and Bipolar Disorder,3rd Edition.2008:40-47,194,197,GAD的NE系统,吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.,NE能神经,蓝斑,发出,参与焦虑和恐惧的脑区：丘脑、大脑皮质、杏仁核、海马和下丘脑等,+,促肾上腺皮质激素释放激素神经元,组成,蓝斑-NE-交感神经系统,蓝斑过度兴奋,NE释放增加,焦虑和恐惧症状,参与,应激反应,GAD的5-HT系统,吴东辉,刘少文.国外医学精神病学分册.2003;30(2):124-126.,5-HT,发出,背缝核,杏仁核额叶皮质,隔海马结构
7、属边缘系统,5-HT能神经,条件性恐惧,激活行为抑制环路,在GAD发病中起到重要作用,系统中5-HT缺乏可引起GAD,参与,5-HT神经元,NE神经元,胞体和树突,轴突末梢,NE神经元对5-HT的调节,刹车闸,加速进程,司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;488,5-HT神经元,NE神经元,胞体和树突,轴突末梢,NE神经元对5-HT的调节作用导致焦虑的机制,司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;488,激活,5-HT功能下调,焦虑,小结,大脑多个脑区与通路参与了
8、GAD的发生GAD症状的发生与某些神经递质相关NE和5-HT系统在GAD发病中起到重要作用,主要内容,广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的药物选择怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据,GAD的治疗药物,辅助治疗,二线,一线,GAD治疗药物选择,司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;661,纳曲酮,安眠药,米氮平,认知行为疗法,阿坎酸钙,拉莫三嗪,托吡酯,阻断剂,1拮抗剂,SDA/DPA,加巴喷丁/普加巴林,BZ,TCA,MAOI,SSRI,SNRI,SNRIs药物,文拉法辛,去甲文拉法辛,
9、米那普伦,度洛西汀,西布曲明,LuAA34893(加5-HT2A、1A、5-HT6特性),司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;477,焦虑障碍的药物治疗建议,SSRIs和SNRIs是治疗焦虑性障碍的一线药物(A)BDZs 治疗多数焦虑性障碍有效，但需要短期应用，难治性案例除外，主要原因是副反应和依赖问题(C)TCAs、MAOIs和抗精神病药物、抗惊厥药物应用需要根据各种焦虑性障碍循证依据，同时注意评价风险和益处(S)抗抑郁药物，注意检测初期的副反应(S)治疗1周后停用抗抑郁药物和BDZs注意检测撤药反应(S),Baldwin
10、DS,et al.J Psychopharmacol.2005;19(6):567-96.,GAD治疗流程,Rynn MA,Brawman-Mintzer O.CNS Spectr.2004;9(10):716-23.,急性短暂发作,持续治疗,BZs,SSRIs,SNRIs,CBT,治疗8周,有效,无效,治疗6个月1年,换用其它一线药物治疗.,抗抑郁药物治疗焦虑症长期效果更佳,Nutt DJ,et al.CNS Spectr.2005;10(1):49-56.,焦虑严重程度,抗抑郁药物苯二氮卓类丁螺环酮,治疗期,停药期,时间(周),小结,GAD治疗药物种类繁多SNRI和SSRI类药物是GAD长
11、期治疗推荐一线用药SNRI和SSRI类药物治疗焦虑症长期效果更佳,主要内容,广泛性焦虑症流行病学与临床特征广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的药物选择怡诺思治疗广泛性焦虑症的循证证据,中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药,怡诺思,目前常用抗抑郁药在中国批准的适应症,盐酸文拉法辛缓释胶囊（怡诺思）药品说明书盐酸舍曲林片药品说明书盐酸帕罗西汀片药品说明书盐酸西酞普兰片药品说明书盐酸氟西汀片药品说明书,怡诺思为GAD治疗推荐一线用药,Nutt DJ,et al.CNS Spectr.2005;10(1):49-56.,GAD的联合治疗,Rynn MA,Brawman-Mintzer O.
12、CNS Spectr.2004;9(10):716-23.,联合,指南推荐：怡诺思作为治疗GAD的一线用药之一,加拿大焦虑障碍管理临床实践指南推荐 2文拉法辛作为治疗GAD的一线用药之一,加拿大精神医疗学会,中国焦虑障碍防治指南推荐 1文拉法辛作为治疗GAD的一线药物之一,吴文源.焦虑障碍防治指南.北京:人民卫生出版社,2010:129Canadian Psychiatric Association.Clinical Practice Guidelines:Management of anxiety disorders(2006),5-HT神经元,NE神经元,胞体和树突,轴突末梢,怡诺思治疗焦
13、虑的机制,司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;488,1.Stahl SM.Stahls Essential Psychopharmacology:Depression and Bipolar Disorder,3rd Edition M.2008:92-932.童晓欣,童萼塘.抗抑郁药历史与研究进展.医药导报,2009;28:135-139,怡诺思通过“两个半作用”机制更好治疗焦虑,通过抑制5-HT和NE的再摄取作用于5-HT和NE递质系统1,2,在前额叶，通过抑制NE转运体，同时抑制NE和DA再摄取1,怡诺思治疗GAD 1
14、周快速起效,为期10周的，针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。治疗第1周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组。,LOCF：末次观察结转分析HAMA：汉密尔顿焦虑量表,*P0.05 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001 文拉法辛 vs 安慰剂,文拉法辛剂量：75-225mg/d,Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276,Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276,有效：HAMA总分下降50%,为期10周的，针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究
15、。治疗第1周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组。,临床研究结果显示：怡诺思快速有效治疗GAD,2项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例GAD患者。文拉法辛组的有效率显著高于安慰剂组。,Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217,有效：HAMA总分下降50%,合并分析结果显示：怡诺思有效治疗GAD,临床研究结果显示：怡诺思治疗GAD持续有效,为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究。共纳入238例GAD患者。第1周起，文拉法辛组有效率显著高于安慰剂组。,文拉法辛剂量：75-225mg/
16、d,有效：HAMA总分下降40%，或者临床疗效总评量表-疗效总评(CGI-I)评分=1或2,*P0.01 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001文拉法辛 vs 安慰剂,Gelenberg AJ,et al.JAMA,2000;283:3082-3088,临床研究结果显示：怡诺思有效改善GAD患者的躯体症状,为期10周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入581例GAD患者。治疗2周，文拉法辛组HAMA躯体因子评分下降值显著优于安慰剂组。,Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276,HAMA躯体焦虑因子包括HAMA条目7-13，分别为：
17、躯体症状（肌肉）、躯体症状（感觉）、心血管系统症状、呼吸系统症状、消化系统症状、泌尿生殖系统症状以及植物神经系统症状。,临床研究结果显示：怡诺思治疗GAD临床治愈率高,为期10周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入581例GAD患者。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。,Nicolini H,et al.Psychol Med,2009;39(2):267-276,临床治愈：HAMA评分7,合并分析结果显示：怡诺思治疗GAD临床治愈率高,2项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例GAD患者。文拉法辛组的临床治愈率显著高于安慰剂组。,Montgomery
18、 SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217,临床治愈：HAMA评分7,合并分析结果显示：怡诺思治疗GAD可获得持续的临床治愈,2项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例GAD患者。第2周起，文拉法辛组临床治愈率显著高于安慰剂组。,Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217,临床治愈：HAMA评分7,*P0.05 文拉法辛 vs 安慰剂*P0.001文拉法辛 vs 安慰剂,合并分析结果显示：怡诺思有效降低GAD复燃率,2项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究
19、的合并分析，共纳入767例GAD患者。文拉法辛组GAD复燃率显著低于安慰剂组。,Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217,合并分析结果显示：怡诺思有效延长至复燃时间,2项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究的合并分析，共纳入767例GAD患者。文拉法辛组GAD复燃发生时间显著晚于安慰剂组。,Montgomery SA,et al.J Psychiatr Res,2002;36(4):209-217,怡诺思对肝细胞色素酶系抑制作用弱，药物相互作用小,常用抗抑郁药对肝细胞色素P450(CYP)酶系的抑制作用：,0:很少或没有抑制；+：轻度抑制；+：中度抑制；+：重度抑制,Spina E,et al.Clin Ther,2008;30(7):1206-1227,总结,指南推荐：怡诺思为治疗GAD的一线用药怡诺思治疗GAD 1周快速起效怡诺思有效治疗GAD，临床治愈率高怡诺思有效预防GAD复燃,怡诺思 中国唯一拥有治疗GAD适应症的抗抑郁药,谢谢！,
