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1、第六章主要组织相溶性抗原复合体Major Histocompatibility Antigen Complex，MHC,MHC H-2复合体 HLA复合体 小鼠H-2分子 人类HLA分子,主要组织相溶性抗原系统引起急而强的器官移植排斥反应,编码主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为主要组织相溶性复合体（MHC）。,编码人类白细胞抗原系统的基因复合体称为人类白细胞抗原复合体（HLA）。编码小鼠主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为H-2复合体。,MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即 TCR、BCR、MHC）,一、MHC分子的基本结构与组织分布Stucture and Cellular D
2、istribution of MHC Molecules,MHC分子分类 MHC-分子：由MHC-区基因编码 MHC-分子：由MHC-区基因编码 MHC-分子：由MHC-区基因编码,各类MHC分子又有经典MHC分子和非经典MHC分子之分。前者有明显的多态性。,6-1MHC 分子的基本结构与组织分布,MHC 分子的基本结构,MHC-I,MHC-II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,（一）、MHC分子的结构(均为跨膜结构),MHC-分子结构 MHC-分子结构组成：由链和2-m组成。由链和链组成 2-m非MHC编码结构域：链有3个结构域、链各有2个
3、结构域（1、2、3）（1、2和1、2 抗原结合槽 由1、2构成 由1和1共同构成,MHC分子的功能单位,1、抗原肽结合单位：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。2、Ig样单位：与CD4分子或CD8分子结合的部位。3、跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。,6-1MHC 分子的基本结构与组织分布,MHC 分子的基本结构,MHC-I,MHC-II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,（二）、MHC 分子的组织分布,二、人MHC基因的结构与多样性,Structure and Polymorphism of Human
4、 MHC,6-2人MHC基因的结构,二、人MHC基因的结构与多样性Structure and Polymorphism of Human MHC,HLA复合体位于第六对染色体的短臂上,区：靠近端粒，总长度为200万个碱基对，大约 50个基因座位。编码HLA-分子区：靠近丝粒，总长度为80万个碱基对，大约34个基 因座位。编码HLA-分子 区：位于区与区之间，总长度为220万个碱基对，大约23个基因座编码HLA-分子,HLA 分子,DRB1具有明显的多态性,经典HLA-II 基因座：HLA-DR，HLA-DP，HLA-DQ,HLA-II类分子：,经典HLA-基因座：HLA-A，HLA-B，HLA
5、 C。非经典HLA-基因座：HLA-E，HLA-G,HLA-I 类分子：,经典HLA-基因又称MHC-Ia基因，具有明显的多态性非经典HLA-基因又称MHC-Ib基因，多态性有限,非经典HLA-II 基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7 TAP1、TAP2,复等位基因座 复等位基因个数 HLA-A 59 HLA-B 118 HLA-C 36 HLA-DRB1 168 HLADPB1 73 HLADQB1 30 HLADQA1 19 HLADPA1 8,HLA基因的多态性,一个基因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。
6、不同的个体所表现的基因型不同。,多态性是指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差异。（是群体的概念）。,氨基酸序列,氨基酸残基变异数,HLA基因的多态性的特点,1、经典HLA基因的复等位基因数众多。,2、各复等位基因出现的频率相近,3、不同复等位基因的差异明显。,HLA-DRB复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-分子的1结构域（HLA-分子的抗原结合槽）的基因。,HLA-Ia类复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-I分子的1、2 结构域（HLA-I分子的抗原结合槽）的基因。,MHC的遗传规律,1、MHC基因以共显性方式遗传2、MHC基因连锁不平衡 3、单元型遗传：单元型是指同一染色
7、体上 不同座位复等位基因的特定组合。由于MHC连锁不平衡，MHC紧密连锁的基因（特定组合的基因）是整段遗传的。,HLA基因的遗传规律,HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。DRB1、DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。,一、MHC分子的抗原肽结合单位,Peptide-Binding Unit of MHC Molecules,（一）、MHC分子的抗原肽结合槽,肽槽是接纳抗原肽的部位 肽槽结构：
8、侧壁为相反走向的两组螺旋。底部是一组8个折叠的片层。凹槽：肽槽中凹陷的部位。,凹槽是MHC分子与抗原肽的氨基酸残基高亲和力结合的部位。此时，氨基酸残基称为铆钉残基，凹槽称为铆钉位。,MHC-分子与MHC-分子的肽槽比较 MHC-分子的肽槽 MHC-分子的肽槽组成 1、2结构域 1、1结构域形状 两端呈封闭状 两端呈敞开状接纳氨基酸残基数 810个 1217个肽槽内凹槽数 56个，较深。4个，较浅。,3、铆钉残基与铆钉位之间的亲和力大于排斥力。,（二）、抗原肽,MHC分子所结合的抗原肽有特定的氨基酸序列称为抗原肽基序（motif）,抗原肽与MHC分子结合的条件,1、抗原肽必须与MHC分子的肽槽结
9、构互补（相互吻 合）,2、肽链上的铆钉残基嵌入MHC分子的铆钉位中形成 稳定的氢键和疏水键,结 合 抗 原 肽,MHC-I,NH2,抗原肽,凹槽,铆钉侧链,MHC-II分子,6-4 抗原肽,C00H,（三）、MHC分子作为抗原肽受体,3、MHC分子能够与具有相同基序的多种抗原 肽结合。（特异性不高）,MHC分子作为抗原肽受体的特点：,1、MHC分子在细胞膜上的表达依赖于所结合 的抗原肽。（I 内，II外）,2、MHC分子与抗原肽结合后将从一而终,四、蛋白质抗原的处理和递呈Processing and Presentation of protein Antigens,蛋白质抗原：内源性抗原：在细
10、胞内合成的抗原 外源性抗原：来自细胞外的抗原,（一）、内源性抗原递呈途径,3、内源性抗原的递呈：,处理过程：抗原通过蛋白酶体时被酶降解成抗原肽,处理场所：细胞内的蛋白酶复合体（proteasome）简称蛋白 酶体。,2、内源性抗原的处理：,肿瘤细胞合成的蛋白质。,胞浆变性衰老的蛋白质。,细胞内合成的微生物（病毒）蛋白质。,1、内源性抗原的来源：,（1）、具有一定基序的多肽通过转肽蛋白（transporters associated with antigen processing，TAP）进入内质网。,（2）、内质网中的MHC-链和2m与具 有一定基序的抗原肽（810个氨基酸）结合成稳定的抗原肽
11、/MHC-分子 构象。,（3）、抗原肽/MHC-经高尔基体转运至细胞 表面。,MHC-I 抗原抗原递呈途径（class I antigen presentation pathway）,（二）、外源性抗原递呈途径,1、外源性抗原的来源：来自细胞外的抗原（细菌）,3、外源性抗原的递呈：恒定链起决定性作用。,处理场所：溶酶体（lysosome）胞内小体（endosome）处理过程：抗原在酸性环境中被蛋白酶水解成 抗原肽。,2、外源性抗原的处理：,（1）、MHC-/恒定链复合体在内质网形成 阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽。,（4）、抗原肽/MHC-复合体 形成并运送至细胞表面 胞内小体与溶酶体融合
12、成为吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体的酸性环境下CLIP/MHC-解离。抗原肽（1217氨基酸）与MHC-结合成为抗原肽/MHC-复合体。然后被吞噬溶酶体运送至细胞表面。,（3）、恒定链提供MHC-分子进入胞内小体的信号肽。,（2）、MHC-/恒定链复合体向胞内小体运输过程形成 MHC-/CLIP。恒定链的C端被降解成为CLIP（class-associated invariant chain peptide，CLIP）。,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,
13、溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,MHC-II 抗原递呈途径（class II antigen presentation pathway）,（三）、递呈脂类抗原的CD1分子,CD1分子家族：CD1a、CD1b、CD1c、CD1d和CD1e。主要表达于APC细胞表面。CD1分子的抗原结合槽深而窄，只适于递呈脂类和糖脂类抗原。接纳CD1分子递呈抗原的细胞有：T细胞，T细胞和NK T细胞。,小 结1、MHC-分子与MHC-分子比较 MHC-MHC-分布 几乎所有的有核细胞表面 APC细胞和活化T细胞表面组成 由链（1、2、3）由链（1、2、）和2m 链组成 和链（1、2）组成 肽槽 1、2结构域 1、1结构域结合抗原 内源性抗原 外源性抗原 抗原肽 79个氨基酸 1217个氨基酸抗原处理 蛋白酶复合体 溶酶体和胞内小体,2、MHC-分子与MHC-分子的主要功能是加工处理抗原，为T细胞递呈抗原肽，CD1分子为T细胞T细胞和NK T细胞递呈脂类和糖脂类抗原。3、MHC基因以共显性方式遗传。最显著的特点是具有广泛的多态性。HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1的多态性非常显著。4、人类HLA遗传是单元型遗传的。,
