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1、制水系统验证性能确认PQ系统名称纯化水及超纯水系统系统编号工程原子高科本验证方案由下述人员起草：方案起草任 务签 名日 期三达水（北京）设备性能的检测验证原子高科设备性能的验收与验证本验证方案由下述人员审核：职 责部门/公司签 名日 期文件审核设备部/原子高科文件审核质量部/原子高科文件批准原子高科 目 录1、验证目的2、验证范围3、纯化水检验项目及检验标准4、纯化水系统水质监测5、性能确认5.1 纯化水水质第一阶段测试5.2 巴氏消毒效果及周期确认5.3 紫外灯消毒效果确认5.4 纯化水系统后续性能确认5.5 纯化水系统性能确认评价6、纯化水的日常运行监测7、偏差分析8、验证结论9、再验证1
2、、验证目的在安装确认及运行确认完成并合格的前提下，严格按反渗透制水系统操作SOP操作运行整个系统，通过检测系统中各个控制点的检测指标，以确认系统中各个单体设备在联机运行时是否符合单体设备的工艺设计要求，对纯化水水质进行检测，检测项目是化学指标和微生物指标，以确认整个系统是否达到设计指标并满足生产工艺要求，发现问题及时解决。确认该系统设备在稳定的操作范围内应能稳定运行，并能达到设计标准，确认系统生产的水质应能达到设定的质量标准，可为设备维修、改造及再验证提供数据资料。2、验证范围 检查系统性能测试情况，确认性能测试数据指标符合方案规定并满足URS的要求。3、纯化水与超纯水检验项目及检验标准按照2
3、010版中国药典的标准对纯化水水质进行检测，检测项目为：PH、氯化物、硫酸盐、氨、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐。项 目检验标准PH5.0-7.0硫酸盐不得发生浑浊硝酸盐0.000006%氨0.00003%易氧化物粉红色不得完全消失重金属0.00005%氯化物不得发生浑浊钙盐不得发生浑浊亚硝酸盐0.000002%二氧化碳不得发生浑浊不挥发物1mg/100ml微生物100FU/ml细菌内毒素0.25EU/ml按照2010版中国药典的标准对超纯水水质进行检测，检测项目为：项 目检验标准PH5.0-7.0硫酸盐不得发生浑浊硝酸盐0.000006%氨0.00003%易氧化
4、物粉红色不得完全消失重金属0.00001%氯化物不得发生浑浊钙盐不得发生浑浊亚硝酸盐0.000002%二氧化碳不得发生浑浊不挥发物1mg/100ml微生物100FU/ml细菌内毒素0.25EU/ml4、纯化水系统水质监测4.1 目的：纯化水系统连续运行3个周期，每个周期7天。确认该系统的稳定性，可以为生产提供合格的纯化水。4.2 取样频率、取样点取样频率：取样点取样频率取样时间验证周期检测项目总送水口清洁前碱液清洗前取样一次PH值清洁后完成碱液清洗并用纯化水冲洗2遍后取样一次PH值每天一次首次在消毒完成后取样；以后每天随机取样连续三周全检总回水口每天一次连续三周微生物限度检测各使用点每周一次每
5、天随机取样连续三周全检纯化水取样点如下：用水点编号位 置1196工号二层发生器冷柱制备2196工号二层精洗间13196工号二层洁具间4196工号二层一更5196工号一层一更6196工号一层洁具间用水点编号位 置1144工号一线洁具间2144工号二线脱外衣洗手间3144工号二线试剂配制间4144工号二线洁具间超纯水取样点如下：用水点编号位 置1196工号二层精洗间24.3控制标准测定项目标准电阻率600KcmPH值5.0-7.0应补充纯化水检测项目见（表1）检验依据：中国药典2010版、电导仪使用说明书 检验仪器：电导率测试笔：HI 98308PH试纸：5.59.0 Q/GHSC 1571-99
6、4.4 取样方法：4.4.1 取样工具：（1） 广口瓶（500ml供理化检验取样用）。（2） 经121，30分钟灭菌的广口瓶（500ml供微生物检测取样用）。（3） 75%酒精棉。4.4.2 取样步骤：供理化检验的样品按4.4.2（2）、4.4.2（4）、 4.4.2（5）项进行，供微生物学检查的样品按4.4.2.1 4.4.2.5项进行：（1） 用75%酒精棉球擦拭取样点水龙头表面两遍进行消毒。（2） 打开水龙头，放流35分钟。（3） 用75%酒精棉消毒手部及广口瓶外表。（4） 用广口瓶接取样点之水，冲冼瓶内2次，装取所需水量，密封。（5） 取样时水龙头不可开启过大。4.4.3 检测项目：理
7、化指标、微生物指标。4.4.4 检测方法： 纯化水质量标准及检验操作规程；微生物限度检查法操作规程。4.4.5 检测标准：理化指标：应符合纯化水质量标准。微生物指标：100CFU/ml。 贮水罐、总送水口、总回水口每天全检一次；各使用点每周全检1次，可轮流取样。监测结果记录于附件12。若连续运行3个星期所有取样点的水质均符合上述指标要求，可判定系统通过性能确认。4.4.6 异常情况处理程序：纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序，取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：4.4.6.1 在不合格点重
8、新取样，重检不合格项目或全部项目。4.4.6.2 必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。4.4.6.3 若属于系统运行方面的原因，应报验证领导小组、调整系统运行参数或对系统进行处理。5 性能确认5.1 纯化水水质第一阶段测试5.1.1 在纯化水系统正常运行后，对纯化水水质进行检测，确认其符合中国药典2010版的质量要求以及公司内控标准。5.1.2 纯化水操作人员按照“纯化水制备系统操作程序”进行操作并做好运行、检验记录，见附件28、29。5.1.3 检验人员按照制药用水管理规程（SMPQA035-02）及纯化水检验规程（SOPQC0003-02）进行取样检验，如出现
9、个别取样点水质不合格，需在不合格点重新取样：a）在不合格的使用点再取一次样；b）重新化验不合格的指标；c）重测这个指标必须合格。5.1.4 取样点及编号：见1.2项5.1.5 预确认监测周期：连续监测3个周期，每个周期为7天。5.1.6取样频率及检验项目：二级反渗透出水口PW00、纯化水储罐PW01、总送水PW02、总回PW22、在三个确认周期内天天取样；各使用点轮流取样，在每个确认周期内各使用点至少取样一次，取样时测量纯化水温度并记录；检测项目全检，包括理化及微生物指标。5.1.6 可接受标准：所有测试数据符合2010版药典和STPQS0003-02“纯化水质量标准”的有关规定，第一阶段性能
10、确认期间，电导率、微生物限度、TOC暂以法定限度的50%及80%作为警戒限与行动限，电导率在线检测数据应符合2010版药典二部附录 S制药用水电导率测定法中对应温度下的限度。统计检测结果填入附件30。5.2 巴氏消毒效果及周期确认5.2.1 巴氏消毒的温度为80以上，消毒时间为2小时。5.2.2 纯化水循环系统的巴氏消毒效果及周期的确认和性能确认的初期确认同时进行，预定消毒周期为一个星期，共进行3次，采集初期确认21天检测项目中储罐和总回2个取样点微生物的数据，制成曲线图，时间分别为消毒后的第1天、第4天、第7天（消毒前），将第一天的检测结果与消毒前比较，确认微生物数应下降，将第4天、第7天的
11、检测结果进行比较，看微生物数是否有上升的趋势但仍不超过警戒值（50个/ml）。每次巴氏消毒时拆下紫外灯管，待灭菌完后再装上，防止灯管损坏。确认结果记录于附件31。5.3 紫外灯消毒效果确认采集系统21天初期确认时紫外灯前后即储罐、总送2个取样点的微生物检测数据，制成曲线图，比较紫外灯前后2个取样点的微生物检测数据，确认微生物数应下降，确认结果记录于附件31。5.4 纯化水系统后续性能确认在纯化水系统第一阶段性能确认完成后，纯化水可以投入日常使用，随后进入纯化水第二和第三阶段性能确认。5.4.1 纯化水系统第二阶段性能确认第二阶段包括四个周期，每个周期7天，取样计划同第一阶段，用于证明系统在按照
12、预定的SOPs进行操作时，能持续的生产出符合预定质量的纯化水。5.4.2 断电测试5.4.2.1通过人为切断纯化水循环泵电源，了解在纯化水停止循环的情况下对纯化水系统内的纯化水质量状况的影响，目的为了确认突发停电导致不循环时纯化水可以保存的时间，为以后可能的意外情况使纯化水停止循环的处理程序提供依据。若停止循环大于24小时，则将系统内纯化水排尽消毒后再运行。5.4.2.2 程序：5.4.2.2.1 在完成纯化水第二阶段性能确认的水质测试后，停泵进行此项测试。5.4.2.2.2 在停止纯化水循环后12小时，24小时，36小时，40小时后取样，按照制药用水管理规程SMPQA035-02及纯化水检验
13、操作规程SOPQC0003-02进行取样检验，测试3次。5.4.2.2.3 取样点：纯化水贮罐。5.4.2.2.4 检验项目：全检。5.4.2.2.5 所有测试数据符合10版药典和STPQS003-02 “纯化水质量标准”的有关规定：微生物不得过50个/ml。其他指标应符合规定。确认结果填入附件32。5.4.3 纯化水系统第三阶段性能确认第三阶段性能确认为1年，证明纯化水系统按照SOPs长期运行后依然可以持续生产出符合预定质量的水，以评估季节变化对水质的影响。监测计划如下：取样点取样频率检测项目循环管路总回水口每日一次全检储罐每周一次全检各使用点每月轮流取样、各点不少于一次微生物5.5 纯化水
14、系统性能确认评价第一阶段性能确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对性能确认结果进行评价，同时对在线检测数据与QC实验室检测数据进行比对，对确认结果进行趋势分析，修订警戒限与行动限，确定确认结论，记录于附件33，并出具确认报告。第二、第三阶段性能确认完成后，将所有确认和监测数据汇总、评估，然后追加到第一阶段的确认报告中。6 纯化水的日常运行监测6.1 程序：日常监测取样计划同第三阶段性能确认，操作人员同时按运行SOP定时取样检测。6.2 可接受标准：所有测试数据符合2010版药典和STPQS003-02 “纯化水质量标准”的有关规。6.3 超标处理：如仅是超警戒限度，需增加取样
15、频次；若设备出水口监控水质异常，应检修处理设备；若设备出水口监控正常，储罐取样点监控不正常，检查、清洗储灌等；若以上两个点正常，回水监控出现异常，检查管路是否有隐患并处理循环系统。超行动限时需及时停止生产，彻底调查处理。7、偏差分析 按照设备验证方案对纯化水系统进行各项测试及确认，在测试和确认的过程中若出现不符合设计要求、工艺要求的情况（偏差），应进行分析，找出原因，进行纠正改进直至达到使用的要求，否则该系统不能投入运行。偏差： 偏差分析： 纠正措施： 纠正措施实施情况： 检查人： 年 月 日复核人： 年 月 日8 验证结论验证时间本次验证从 年 月 日开始，至 年 月 日结束。验证结论 第一
16、、二、三验证周期检测纯化水系统各用水点水质均符合中国药典2000版标准，确认/验证通过 第一、二、三验证周期检测纯化水系统各用水点水质不符合中国药典2000版标准，确认/验证不通过检查人： 日期： 复核人： 日期： 9、再验证9.1 纯化水系统新建或改建后（包括关键设备和使用点的改动）必须做验证。9.2 无以上情况，再验证周期为一年（进行水系统运行确认和水质趋势分析）。 附件一：纯化水各项指标的检测方法 本品为反渗透方法制得清洗用水，不含任何附加剂。【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。【检查】 酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴
17、，不得显蓝色。氯化物、硫酸盐与钙盐 取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ML，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。硝酸盐 取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10氯化钾溶液0.4ml与0.01二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50C水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液 取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1mg NO3） 0.3ml，加无硝酸盐的水4.
18、7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000006）。亚硝酸盐 取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐溶液（1100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液 取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1mg NO2） 0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002）。氨 取本品50ml，加碱性碘化汞试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液
19、（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml），加无氨水48ml与碱性碘化汞试液2ml制成的对照液比较。不得更深（0.0003）。二氯化碳 取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。易氧化物 取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。不挥发物 取本品100ml，置105C恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105C干燥至恒重，遗留残渣不得超过1mg。重金属 取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酞胺试液2ml，摇
20、匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005）。 附件28：纯化水系统运行记录运行时间原水机械过滤器压力MPa软化器硬度检测活性炭滤器压力MPa氧化还原余氯检测保安滤器压力MPa一级/二级反渗透PH监测纯化水循环回水操作者电导率s/cm流量LPM进水压力MPa出水压力MPa淡水流量LPM电导率s/cm浓水流量LPM温度流量T/h电导率s/cm/其它机械过滤器冲洗时间是 否一级反渗透膜低压冲洗是 否絮凝剂添加 不需要 需要 kg活性炭过滤器冲洗时间是 否一级反渗透膜低压冲洗是 否还原剂添加 不需要 需要L软化器再生（1 2）是 否 预处理
21、紫外累计运行 h 再生氯化钠添加 不需要 需要L班后纯化水储罐液位 m循环系统紫外累计运行 hPH调节剂添加 不需要 需要L记事附件29：纯化水系统运行检测记录日期时间制水设备出水口纯化水储罐循环回水检验者复核者电导率2us/cm酸碱度符合规定氨0.00003电导率2us/cm酸碱度符合规定氨0.00003电导率2us/cm酸碱度符合规定氨0.00003附件30： 纯化水系统性能测试检验统计表 取样周期：取样日期取样点名称检 测 项 目PH菌落数电导率Cl-So4-Ca2+CO2NH4+NO3-NO2-氧化物不挥发物重金属是否合格合格参数5-7100/ml1us/cm无沉淀无沉淀无沉淀无沉淀0
22、.00003%0.000006%0.000002%无沉淀1mg/100ml0.00005%是 否偏差评价检查人/日期： 复核人/日期：附件31：消毒装置消毒效果及周期确认循环系统巴氏消毒取样点名称测试周期微生物检测结果（50CFU/ml）消毒后第1天消毒后第4天消毒后第7天/消毒前合格储罐第1个周期是 否总回水口是 否储罐第2个周期是 否总回水口是 否储罐第3个周期是 否总回水口是 否紫外灯消毒 测试周期 微生物检测结果（50CFU/ml）消毒后微生物下降第1个周期第2个周期第3个周期合格 取样点名称取样时间储罐总送水口储罐总送水口储罐总送水口第一天是 否第二天是 否第三天是 否第四天是 否第五天是 否第六天是 否第七天是 否偏差评价检查人/日期：确认人/日期：附件32：循环系统断电测试取样日期断电后时间检测结果微生物电导率TOC其他项目结果12小时合格 不合格24小时合格 不合格36小时合格 不合格40小时合格 不合格12小时合格 不合格24小时合格 不合格36小时合格 不合格40小时合格 不合格12小时合格 不合格24小时合格 不合格36小时合格 不合格40小时合格 不合格偏差结论检查人/日期：复核人/日期：附件33：性能确认评价确认执行情况确认结论及评价评价人 年 月 日复核人 年 月 日
