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1、三阴性乳腺癌新辅助化疗如何积极追求pCR,广西医科大学附属肿瘤医院广西壮族自治区肿瘤医院,乳腺外科乳腺中心,刘剑仑,乳腺癌分子亚型,PNAS 2001;98(19)1086910874,Luminal A Luminal BLuminal C,Normal breast like ERBB2+Basal-like,ER+,ER-,定义,三阴性乳腺癌（TNBC）：ER-、PR-（IHC1%）及HER2-+（IHC）或基因无扩增（Fish）的乳腺癌亚型。,TNBC,占所有乳腺癌的1017%。侵润性癌中10%24%为三阴性乳腺癌。肿瘤分级高组织病理学中最常见的是侵润性导管癌罕见的病理组织学类型往往是
2、三阴性乳腺癌：髓样癌、化生癌、囊腺癌。,TNBC相关因素,多发生于绝经前年轻女性，尤以西班牙和非洲裔美国妇女高发。母乳喂养越多，包括时间越长，次数越多，TNBC风险越低。钼靶发现率低与乳腺密度相关多在初诊时能够触及包块常在筛查间隔期被诊断出,Carey LA,JAMA 2006;295:2492.Morris GJ,Cancer 2007;110:876.Millikan RCBreast Cancer Res Treat 2008;109:123.,三阴性乳腺癌Basal型乳腺癌,TNBC与基底细胞样乳腺癌（BLBC）不是等同概念，有70-80%左右的交叉。大部分BLBC也是TNBC，80%
3、的TNBC是BLBC。TNBC，部分为Normal like。Basal型乳腺癌，部分表达ER。,TNBC与BRCA1,20%的TNBC存在BRCA突变，特别是BRCA1。70%的BRCA相关的乳腺癌基因表达谱类似于BLBC，免疫组化染色与TNBC一致。临床上，BRCA1相关乳腺癌与BLBC和TNBC有以下共同点：病理分化程度低。临床进展快。对DNA修复损伤剂敏感性增加。,早期复发率高+内脏转移率高,TNBC的预后,TNBC与非TNBC临床特征与预后差异,Dent R,et al.Clin Cancer Res,2007,13:4429-4434,TNBCsurvival,CANCER,200
4、7,109(1):25-32.,TNBC治疗现状,蒽环类,紫杉类,氟尿嘧啶,铂类,三阴性乳腺癌的矛盾：化疗敏感但复发后侵袭性更强且总生存率更差无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗）缺乏针对性的治疗指南针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限TNBC常伴BRCA1突变，导致DNA链间交联的药物如烷化剂、丝裂毒素C和铂类可能对TNBC作用更明显。,三阴性乳腺癌无特异性化疗方案,新辅助化疗的目的,缩小肿瘤，降低分期，为手术创造条件（争取更多的保乳机会）。消灭微小转移灶，防止耐药细胞的产生，降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。判断肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗（继续或更改化疗方案、手术时机与
5、方式）提供依据。通过提高pCR而改善乳腺癌患者远期生存。,新辅助化疗能否改变预后？,Rastogi P,et al.J Clin Oncol 2008;26:77885,NSABP B-18,生存(%),100,非 pCRpCR,59886,26614,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,新辅助治疗后获pCR预示良好预后,CTNeoBC荟萃分析：pCR与EFS/OS,Cortazar P,et al.2012 SABCS Abstract S1-11.,pCR=ypT0/is ypN0,专家
6、共识,新辅助化疗可以提高切除率和增加保乳机会，对于可手术乳腺癌患者新辅助化疗和术后辅助化疗生存期相似。新辅助化疗达到病理完全缓解（pCR）患者的生存期则明显提高。pCR的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）均无浸润性癌残留。,临床研究显示，TNBC对新辅助化疗敏感性高。TNBC的病理完全缓解率（pCR）明显高于非TNBC，TNBC pCR 17%-40%。TNBC 3年的复发及死亡率较高，如果达到pCR，生存获益与非TNBC相同（P=0.24），但如果未获pCR，TNBC的总生存期低于非TNBC（P0.0001）。,Liedtke C,et al.J Clin Oncol.2008
7、;26(8):1275-1281,各乳腺癌亚型的pCR,von Minckwitz G,et al.Presented at 2011 SABCS.,Gepar Trio研究,无变化,CR/PR,R,R,NX,TAC6,TAC6,TAC8,常规组,疗效指导组,N=2072空心针活检cT2-4a-dcN0-3大小2cm,除外低危患者（T2+ER/PR阳性+cN0+G1/2+35岁）,超声检查,von Minckwitz G,et al.Presented at 2011 SABCS.,GeparTrio：近期疗效(pCR=ypT0 ypN0),有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高pC
8、R率,常规治疗组（TAC6）与疗效指导组（TAC8/TAC-NX）的DFS和OS,根据疗效调整治疗策略可提供更多生存获益,缓解患者的DFS（TAC6 vs.TAC8）,有效者延长治疗周期改善DFS,无缓解患者的DFS（TAC6 vs.TAC-NX）,无效患者更换NX方案改善DFS,DFS：Luminal A,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：Luminal B（HER2+）,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：Luminal B（HER2-）,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：HER2+,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：TNBC,根据pCR分层,根据治疗方案分层
9、,DFS与肿瘤类型的相关性,GeparTrio：研究结论,与常规化疗相比，疗效指导的（长时间或序贯）新辅助化疗，改善患者的生存（DFS、OS）。疗效指导方案改善Luminal型乳腺癌生存。Luminal型乳腺癌pCR率低，患者预后不依赖于pCR。HER2+或TNBC不能从疗效指导治疗中获益。pCR在这些亚组患者中具有高度预后价值。未获pCR者意味着无法获得长期治疗效果。对这些亚组寻求提高pCR的方案和药物。,三阴性乳腺癌pCR与RD的总体生存,Pal,et al.Breast Cancer Res Treat,2011,125:627,Liedtke C,et al.J Clin Oncol
10、2008;26:1275-81,TNBC新辅助化疗疗效与生存,绝大多数经新辅化疗后未达到pCR,如何提高乳腺癌新辅助化疗的pCR？,如何选择和优化新辅助化疗？哪些药物更有效？哪些方案更有效？哪种化疗形式更有效？,新辅助化疗的目标是寻找能够提高pCR的化疗方案,新辅助化疗方案选择,NCCN、St.Gallen专家共识推荐：新辅助化疗首选含蒽环和紫杉的化疗方案，紫杉类与蒽环类可以联合使用也可以序贯使用（TAC、AC-T、FEC-T），无标准的优势性方案，可参考辅助化疗方案。,新辅助化疗,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）,宜选择含蒽环类和紫杉类的联合化疗：以蒽环类为主的化疗方案：如CA
11、F、FAC、AC、CEF和FEC方案（A：多柔比星，或用同等剂量的吡柔比星）。,蒽环类为基础的新辅助化疗,M.D.Andweson癌症中心,Liedtke C,et al.J Clin Oncol 2008;26:1275-81,NATT：研究设计,主要终点：pCR定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤次要终点：DFS/EFS/OS、保乳手术率、临床缓解率、安全性与毒性、pCR的预测因素,Chen XS,et al.2012 ESMO Abstact 320PD.,NATT：病理学缓解情况(1),缓解率(%),NATT：病理学缓解情况(2),NATT：DFS,Chen XS,et al.2012 ES
12、MO Abstact 320PD.,NATT：OS,Chen XS,et al.2012 ESMO Abstact 320PD.,NATT：结论,在三阴性与HER2阳性乳腺癌患者中，TAC与TC新辅助化疗的pCR无显著性差异TC基础上增加蒽环类显著改善预后（EFS&DFS）在本研究的新辅助治疗药物中，应当考虑蒽环类为重要且有效的药物,Chen XS,et al.2012 ESMO Abstact 320PD.,接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率：basal-like乳腺癌：45%(95%CI,24-68)HER-2过表达型乳腺癌：45%(95%CI,23-68)Luminal型
13、乳腺癌：6(95%CI,1-21)normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解(95%CI,0-31),蒽环及紫杉类,TNBC对铂类敏感机制：BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定,铂类,J Clin Invest 2007;117(5):1370;Br J Cancer 2003;88(8):1285,铂类为基础的新辅助化疗,94例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶,Sirohi,et al.Ann Oncol 2008;19:1847,60例II、III期乳腺癌4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗14例pCR病例中10例TNBC，相比HR+
14、/HER2型（P=0.0847）或HER2+型（P=0.0635），TNBC具有更高的pCR率。,紫杉+铂类,Chang et al.2008 ASCO abstr 604.,铂类方案对TNBC的疗效,抗代谢类药物：卡培他滨,Xeloda 剂量：2000 mg/m2/d Xeloda 疗程：4-6新辅助方案：ETX，TX,META分析支持新辅助化疗使用希罗达,Ro J,et al.Eur J Cancer Suppls 2010;8:72(Abst 48),多变量汇集分析,von Minckwitz et al.ASCO 2010(Abst 501),8项德国新辅助化疗研究5项 Gepardo
15、 研究:GeparDo;GeparDuo;GeparTrio(x2);GeparQuattro 3项 AGO 研究:AGO 1;TECHNO;Prepare,XEC对照FEC：French 随机对照的II期试验,FEC(421d cycles)F:500 mg/m2 d1 E:100 mg/m2 d1C:500 mg/m2 d1,RANDOMISATION,Berton-Rigaud et al 2008,n=180,主要终点指标：pCR(等效),XEC vs.FEC疗效更佳,Berton-Rigaud et al 2008,58%,12%,20%,54%,5%,13%,Clinical RR
16、,Clinical CR,pCR,XEC4(n=94),FEC4(n=88),Patients(%),主要研究终点：pCR率次要研究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率,ABCSG-24 III期、随机、对照试验新辅助治疗,N=512分层因素：月经状态 激素受体状态 组织学分级 HER2受体状态 研究点,6TE,手术,HER2(-),HER2(+),HER2(+),HER2(-),曲妥珠单抗,安慰剂,6TEX,N=89,随机化,随机化,活检,Steger GG,et al.ASCO 2010 Abst 530.,TE=表阿霉素 75mg/m2+多西他赛 75mg/m2，静脉滴注，每 3 周循环T
17、EX=TE+卡培他滨 1,000mg/m2 口服，每天两次，连续使用 14 天，每 3 周循环,患者(%),TE TEXpCR,16.0,24.3,p=0.02,TEX方案可显著提高pCR率,Steger GG,et al.ASCO 2010 Abst 530.,经逻辑回归模型分析,导管癌、HR阴性或分化等级G3的肿瘤更易达到pCR,三阴性患者可更多的从TEX方案中获益,TNBC患者接受EDC方案获益更多（16.3%）,TNBC患者均可得到更多的pCR获益,Steger GG,et al.ESMO 2010 Abst 216PD.,肿瘤中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而处于静止期（G0期）。这
18、些细胞对大剂量化疗不敏感，故仅提高化疗剂量强度并不能完全杀死这些细胞。在常规化疗的间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中，因此只能通过反复化疗和缩短化疗间歇时间来杀死这些细胞。,Norton-Simon剂量密集学说,与“正常”给药间隔相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞,1.Larry Norton.A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth.Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.,剂量密集方案显著提高pCR,T1-3N0-1M0N=258,Randomization,P,q3w4,P,qw12,F
19、AC,q3w4,Local therapy,J Clin Oncol 2005;23:5983-5992,JAMA 2006;295:1658,剂量密集方案改善ER-患者预后（C9741）,Randomization,q2w4,q3w4,ConcurrentA60C600P175,SequentialA60P175C600,ConcurrentA60C600P175,SequentialA60P175C600,NEJM 2008;358:1663,剂量密集方案可降低40%复发风险,密集与标准化疗方案在乳腺癌新辅助化疗对比研究Meta分析,17个随机对照试验乳腺癌新辅助化疗中密集治疗更易达到pC
20、R，提高DFS。BCS密集治疗与标准化疗无明显差异。OS有边缘优势（P=0.06）。可手术乳腺癌比局部晚期乳腺癌在DFS和OS方面更易从密集新辅助化疗中获益。局部晚期乳腺癌密集新辅助化疗可提高BCS。激素受体阴性和HER-2阳性乳腺癌从密集化疗中更获益。,小结,TNBC新辅助治疗的目标是追求更高的pCR？,TNBC恶性程度高、预后差，pCR具有预测预后的意义，这类患者新辅助化疗应尽量追求pCR，若患者无希望获得pCR，应尽早手术。,TNBC新辅助治疗方案？,无标准的化疗方案：蒽环+紫杉类,多伴BRCA1基因突变和p63、p73过表达，对铂类药物敏感，铂类联合紫杉/蒽环类药物可提高pCR，是否可转化为远期生存需更长的随访。,引入新方案：NE、TX、XEC。,剂量密集方案有助于提高pCR，降低复发风险。,谢 谢！,
