缔结组织病和风湿病总论.ppt

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1、结缔组织病和风湿性疾病总论,河北医科大学第二医院免疫风湿科 邵福灵,概述 风湿性疾病（rheumatic disease）是一组原因各不相同，累及关节和周围软组织的疾病。包括：1.弥漫性结缔组织病（diffuse comenctine tissues disease DCTD）2.各种原因引起的关节和周围软组织（肌肉、肌腱、韧带等）的疾病。,风湿是指关节，关节周围软组织，肌肉、骨出现的慢性疼痛。这些症状除出现在各种风湿病外，也可出现在其他疾病如：肿瘤 内分泌疾病 遗传病 原因不明 风湿病学是研究风湿性疾病和风湿的专科。,发病率：据我国16岁以上人群为例。类风湿关节炎（RA）为0.32-0.36

2、%，强直性脊柱炎（AS）为0.25%，系统性红斑狼疮（SLE）为0.07%，原发性干燥综合征（PSS）0.3%，骨关节炎（OA）在五十岁以上者可达50%。国外资料显示，发达国家风湿病门诊就诊率占门诊总量10%。随老龄化进展，OA已成为亟待解决的问题。,为此，WHO将21世纪第一个十年定为“骨关节炎十年”。随着生活提高，痛风关节炎日益增多，由于链球菌已被青霉素有效控制，风湿热及风湿性关节炎明显减少。风湿病为一相对年轻的学科，我国20世纪80年代才建立本学科，发展较快，经有效治疗，SLE 5-10年生存率延长，RA致残率减少。,风湿性疾病的范畴与分类 一 弥漫性结缔组织病（DCTD）二 血清阴性脊

3、柱关节病 三 骨关节炎 四 代谢和内分泌病 五 感染因子相关性疾病 六 其他,一 弥漫性结缔组织病包括 SLE RA PSS SSC PM/DM MCTD 血管炎病,特点：1自身免疫性：器官非特异性自身免疫病。自身免疫性是指免疫系统丧失了对自身组织（抗原）的耐受性，使淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤。T淋巴细胞活化分泌大量的致炎因子是造成组织损伤的主要原因，同时又激活B淋巴细胞产生大量抗体，抗原抗体反应，引起自身免疫病。引起自身免疫的因素：,（1）环境感染因子：如沙门氏菌，志贺菌，耶森菌等。它们与人HLA-B27间密切相关，通过氨基酸序列出现分子模拟交叉反应而出现AS。又如，EB病

4、毒，腺病毒有抑制细胞凋亡产物的清除，可诱发免疫反应。,（2）遗传：如RA有DR1 0450等基因者较一般人发病率高，又如SLE中C1q，C2，C4基因缺乏较一般人群高。（3）隐藏的细胞表位被暴露成为新的自身抗原。（4）性别，如SLE 女性多，AS男性多。,2.以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础。3.病变累及多系统。4.同一疾病不同患者临床表现及预后差异大。5.对激素治疗有一定反应。6.慢性病程累及多系统损害是治疗难点。,二.血清阴性脊柱关节病 包括：AS 瑞特综合症 银屑病关节炎 炎性肠病性关节炎（克隆病，溃结）,三.骨关节炎 1.原发性：周围性、脊柱性。2.继发性：先天性、代谢性、外伤性、其

5、他等。四.感染因子相关性疾病（1）直接感染：细菌、病毒、真菌、寄生虫、螺旋体病。（2）反应性：1.细菌性如：风湿热、亚急性细菌性心内膜炎、痢疾后。2.病毒性3.疫苗后。4.其它。,五.代谢和内分泌疾病 1.晶体性：痛风（尿酸盐）、假性痛风（焦磷酸钙）。2.生化异常：（1）淀粉样变。（2）血友病。（3）先天性结缔组织病：Mafan综合征、成骨发育不全。（4）内分泌：糖尿病、肢端肥大症、甲旁亢、甲减。（5）免疫缺陷：低丙种球蛋白血症、IgA缺乏症、补体缺乏症。3.遗传疾病：（1）先天性多关节弯曲。（2）过动综合征。（3）进行性骨化肌炎。,六.其他 1.肿瘤性：原发性：滑膜瘤、滑膜肉瘤。继发性：白血

6、病、多发性骨髓瘤、转移瘤。2.骨与软骨病变：骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节炎、弥漫性原发性骨肥厚（DISH）、骨炎、缺血性骨坏死、肋软骨炎。,3.非关节性风湿症（1）关节周围病变：滑囊炎、附着点炎、囊肿。（2）椎间盘病变。（3）原发性下背痛。（4）其他：纤维肌痛、纤维织炎、精神风湿症。,4.其他具有关节症状的疾病（1）复发性风湿症（2）间歇性关节积液（3）药物性风湿综合症5.神经性血管炎（1）神经性关节病（2）压迫神经病变：周围神经受压如腕管综合症、神经根受压、脊髓狭窄（3）反射性交感神经营养不良（4）Raynoud现象,病理 有炎症反应及非炎症反应。炎症反应除痛风是尿酸盐结晶外，余均为免疫反

7、应。表现局部组织大量淋巴细胞，巨噬细胞，浆细胞侵润。血管壁炎症造成管壁增厚，官腔狭窄使局部缺血，弥漫性结缔组织病损害的临床表现。,风湿性疾病的病理特点如下：OA：关节软骨变性 SSC：皮下纤维组织增生 SLE：小血管炎 RA：滑膜炎 AS：附着点炎 SS：唾液腺炎，泪腺炎 PM/DM：肌炎 血管炎病：不同大小的动、静脉炎 痛风：关节腔炎症,病史采集和体格检查 一 病史采集 风湿病诊断80%可由一个好的病史获得，病史采集包括两个步骤，首先是以病人为中心倾听阶段，然后是医师为中心询问阶段，一份完整的病史包括：一般情况（年龄、性别、职业）、主要症状、病情经过、诊治经过及用药、既往史、家族史及系统回顾

8、。如：年龄、性别：AS，Reiter综合症多见于青年男性；SLE多见于育龄妇女；痛风多见于中年男性；OA多见于中老年。,病情经过：如OA是慢性过程，创伤与相关事件有关。痛风起病急，但有自限性，多在一周缓解。反应性关节炎与感染有关，感染数周后出现皮肤粘膜损害和关节炎。自身免疫病多活动，静止交替出现，反复加重的慢性过程。治疗情况：对抗生素、非甾体抗炎药、激素的治疗反应对诊断和治疗提供了重要依据。,既往史及家族史：不明原因的抽搐可提供SLE可能性大，饮酒是痛风发作的重要原因，吸烟、RA与肺间质病变相关。有冶游史需除外淋球菌感染、反应性关节炎。反复流产、死胎提示抗磷脂综合征。AS痛风，RA常有阳性家族

9、史。,二 体格检查 除内科一般体检外，必须做肌肉、关节、脊柱的检查包括肌力关节肿胀、压痛程度、关节畸形、关节脊柱功能、晨僵等。,1.关节检查 正常腕关节背伸和屈曲60-900，肘关节伸直和屈曲为0-1450，肩关节可通过两臂上举，两手置于枕后，双手背后来检查上举，外展，后伸，内旋，内收等功能。颞颌关节可通过张口动作有无受限检查。髋关节正常屈曲120，背伸5-20，外展25，内收40，平卧屈膝90，外旋内旋0-135。踝关节正常背屈5，跖屈55。,手指关节呈梭形肿胀常见与RA 掌指关节尺侧偏移，半脱位，“天鹅颈及纽扣花样”畸形见于RA，与软骨骨质破坏和肌腱受累有关。关节及周围组织弥漫性肿胀发红发

10、亮称为腊肠指/趾见于血清阴性的脊柱关节病。,AS：枕墙距，指地距，第4肋水平胸廓活动度，Schober试验，4字试验，骶髂关节压痛，按压两侧髂前上棘引发疼痛，均对AS诊断提供依据。浮髌实验阳性，证明有关节腔积液骨摩擦感证明骨关节炎。,2、关节外检查：颊部蝶形红斑要注意SLE 向阳疹（框周淡紫色红斑）和Gottron 征，颈部V形充血可能为皮肌炎 指端颜面皮肤紧绷变硬可能为硬皮病 有银屑病并关节炎为银屑病关节炎,关节摩擦处结节可能为RA结节 耳廓有痛风石是痛风地表现 猖獗齿，舌体干燥为干燥综合征地特点 双下肢对称性可触摸地紫癜为过敏性紫癜的特点,实验室和辅助检查 一.一般检查 血尿常规、肝肾功能

11、、如：溶血性贫血、血小板降低、白细胞降低、蛋白尿都可能与DCTD有关。,二特殊检查 1.关节镜和关节液 抽取关节液可鉴别炎症和非炎症、尿酸盐结晶 非炎症性：白细胞2000106/l,中性粒细胞不高 炎症性：白细胞20000106/l，中性粒细胞达70%化脓性：外观脓性，白细胞数增多，需做细菌培养。光学显微镜和偏振光显微镜可检查各种结晶。关节镜可检查关节病变。滑膜活检，关节腔冲洗。,2.自身抗体 自身抗体可分为四类：ANA谱 RF ANCA APL,（1）ANA谱（antinuclear antibody,ANA）ANA是一种总称，他代表了对细胞核内三大抗原物质即DNA、组蛋白、抗核提取抗原起反

12、应的各种自身抗体。因此ANA是一种筛选试验，不能反映哪一种核抗原的抗体存在。只有同时做各种核抗原的抗体检测，才能做出有价值的诊断。如：,抗ds-DNA抗体：SLE(50%),特异性高。抗ssDNA抗体：SLE70%。非特异性，也可见于其他风湿病和非风湿病。抗组蛋白抗体：药物诱发狼疮（95%-100%），SLE（70%），RA(35%)抗 Sm抗体：SLE（20%-30%），标记性抗体。抗U1RNP抗体：MCTD(100%),SLE、SSc等。,抗SSA/Ro抗体：SS（60%-76%）,SLE(30-40%)抗SSB/La抗体：SS（50%-60%）,SLE(10-15%)抗Scl-70抗体：

13、SSc中局限性（80%）标记性抗体 抗PCNA抗体：SLE（3%）抗Ku抗体：SLE（10%）、PM+SSc重叠（55%）抗Jo-1抗体：PM（31%）标记性抗体,（2）RF(Rheumatoid factor,RF)RF是针对IgG Fc段的上抗原决定簇的抗体，也是一种自身抗体。RF无特殊性。在RA中阳性率可达70%。以下均可出现阳性：还可见于SLE、干燥综合征、MCTD、SSc等结缔组织病。,某些病毒、细菌、寄生虫感染，尤其是细菌性心内膜炎病人中。正常人阳性率可达3-5%。RF分为IgG、IgM、IgA型。目前临床常用测定方法为乳胶凝集试验，是检测IgM型RF。,（3）抗角蛋白抗体谱：是一

14、组不同于RF而对RA有高特异性的自身抗体。如核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸多肽抗体（抗CCP）抗体，均对RA早期诊断有一定价值。,（4）抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA）ANCA分为c-ANCA,p-ANCA,对血管炎诊断有很大价值如：c-ANCA对Wegerner肉芽肿诊断特异性达98%,p-ANCA特异性差，可见于：Crohn病75%溃疡性结肠炎20%慢活肝75%原发性硬化性胆管炎3%正常对照5%,也可见于：特发性新月体肾炎 churg-strauss综合征 显微镜下多血管炎,（5）抗磷脂抗体（A

15、PL)：临床常用抗磷脂抗体和狼疮抗凝物两种方法。其阳性常见于抗磷脂综合征，临床表现动、静脉栓塞、血小板减少、习惯性流产或反复死胎。本综合征分为原发和继发，常继发于SLE等各种自身免疫病。,2.HLA-B27 与脊柱关节病密切相关：阳性率如下：AS：90%Reiter综合征：80%反应性关节炎：80%虹膜睫状体炎：50%RA,OA,正常人：10%炎症性肠病：10%银屑病：10%,3.补体 测定血清总补体（CH50），C3，C4有助于SLE和血管炎诊断，活动性和治疗后判断。CH50降低，C3，C4降低见于SLE，其他CTD出现补体降低很少。,影像检查 一X线平片与数码X线相（CR）平片应用广泛，对

16、较小病灶不易发现，对病变早期诊断不敏感，CR通过电子数码成像，成像清晰，并可通过互联网传到远处，可储存在电脑。二电子计算机体层扫描（CT）：用于检查多层组织重叠病变：如骶髂关节，股骨头坏死，胸锁关节，椎间盘病变，肺间质病变，中枢神经病变。,三磁共振成像（MRI）：对脑病，脊髓炎，关节炎，骨坏死，软组织肿胀，肌肉外伤，肌炎急性期均有诊断价值，但价值昂贵。四血管造影：血管造影可确立病变部位及范围，属于创伤性检查。对大动脉炎，结节性多动脉炎有诊断价值，大动脉炎可通过血管造影给予支架治疗。,诊断思路 注意关节和关节外表现。关节表现要注有无炎症表现，呈单关节，寡关节（个关节），多关节（个关节）有无特殊关

17、节、关节是否对称，有无中轴改变。,急性单关节炎见于：感染性关节炎晶体性关节炎创伤性关节炎复发性风湿症感染性心内膜炎,慢性单关节炎见于：结核性关节炎真菌性关节炎晶体介导的慢性关节炎单关节类风湿关节炎血清阴性的脊柱关节病骨性关节炎,慢性多关节炎寡关节炎对称性见于RA，SLE，成人Still病 非对称性见于血清阴性的脊柱关节病，晶体性关节炎 注意关节外的表现如：腊肠指、虹膜炎、指甲顶针样改变、有骶髂关节炎应考虑：Reiter 综合征、AS、银屑病关节炎。其顶针样改变为银屑病特异性改变，腊肠指、虹膜炎以上3种均可见到。,伴有臀区痛，足跟痛要注意AS 伴有皮疹，白细胞升高，除外感染，激素有效可能为成人S

18、till病 伴有蝶形红斑，蛋白尿要注意是否SLE。伴有口干，眼干要注意干燥综合征,防治 早期诊断，早期联合治疗。包括，思想教育，物理疗法，矫形，锻炼，药物，手术等。,一药物 1.非甾类抗炎药（NSAIDs）用于改善风湿病关节肿痛，不能控制原发病的发展。NSAIDs有数十种不同的制剂，但各类NSAIDs镇痛抗炎机制相同。即抑制组织细胞产生环氧化酶（COX），减少COX介导产生的炎症介质前列腺素。,20世纪90年代COX被发现有两种同功能酶即COX-1,COX-2,前者属生理性酶，表达于胃粘膜，血小板，肾脏，被抑制后出现胃肠道反应达30-60%，故可出现溃疡，出血，穿孔，肾脏COX-1被抑制可出现

19、浮肿，高血压，甚至出现可逆性胃功能不全。后者是炎症性介质，被抑制后可控制炎症。,传统NSAIDs药具有COX-1,COX-2两种抑制作用，药物有：布洛芬，双氯酚酸，萘普生，吲哚美辛，阿司匹林等。近年来相继合成了多种不同程度的选择性COX-2的NSAIDs，减少了胃肠道反应及肾脏不良影响，如：罗非昔布，塞来昔布，依托度酸等。,2.改变病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drug DMARD）DMARD常用于RA和血清阴性脊柱关节病，能控制疾病发展，但起效慢，停药后消失也慢，故称为慢作用药，常用药有金制剂，青霉胺，SASP，氯喹。金制剂，青霉胺可使白细胞减

20、少和蛋白尿，金制剂可引起腹泻，SASP起作用主要是磺胺吡啶，氯喹对RA，SLE，皮肌炎有效，但有视网膜毒性作用，6-12月应查眼底。,3.细胞毒药物：通过不同途径产生免疫抑制作用，如CTX，MTX，硫唑嘌呤，来氟米特，环孢素等。它们是SLE，RA和血管炎的二线药物，对改善疾病预后有很大作用，但副作用多且较重，如骨髓抑制，性腺损害，胎儿畸形，肝肾损害，CTX还可导致出血性膀胱炎。4.生物制剂：近年来生物制剂上市有TNF-和IL-1拮抗剂，有特异性“靶”拮抗作用，可阻断免疫反应某个环节而起效，但价格昂贵，缺乏长期用药调查。,5.糖皮质激素（简称激素）是许多CTD的一线药物，但为非根治用药。它有强而

21、快速的抗炎作用，有抑制细胞免疫作用。激素制剂较多，目前半衰期较短的有可的松，氢化可的松，半衰期中度的有泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼松龙等，半衰期长的有地塞米松等。,激素在CTD中应用广泛，但不良反应较多，尤其是长期应用，如高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌坏死、向心性肥胖，消化道出血，精神兴奋，撤药反跳等，故临床应用要依据适应症和剂量。6.辅助性治疗：如丙种球蛋白，血浆置换，血浆免疫吸附等有一定疗效，但价格昂贵。,二.外科治疗 包括关节矫正术，人工关节置换，滑膜切除，只能改善功能，但不能控制疾病的发展。三.其他治疗 重视患者及家属的有关教育，解除心理障碍，加强康复训练。,进展和展望 一风湿病的病

22、因及发病机制 1.感染，超抗原和分子模拟 感染在风湿病中的作用，一直是研究中的热门。目前除风湿热，莱姆病和反应性关节炎外，感染和风湿病的关系仍停留在假设阶段。,超抗原是由病原体产生的具有免疫活性的分子。它可使B细胞多克隆被激活，诱发自身免疫反应。另一种说法，许多病原体抗原与自身抗原结构相似，病原体可通过分子模拟打破自身耐受，而致抗原抗体反应。总之，各种细菌，病毒，热休克蛋白与风湿病的关系仍是未来研究的方向。,2.MHC与疾病敏感基因（1）与MHC相关 如：HLA-B27与AS相关，是第一个被确定的MHC分子，HLA-DR4与RA相关。（2）风湿病敏感基因与非MHC的关系：如SLE，易感基因sl

23、e1,sle2,sle3与补体C1q基因，细胞凋亡Fas基因，细胞信号传递lym,shp-1基因，Ig受体，FcrRe等基因，以多基因调控形式引起发病。,二、新的治疗方法 随基因工程技术的进步，细胞因子及其抑制剂已经开始走向临床。如：1、治疗RA的拮抗TNF-的生物制剂。,2、参与RA，SLE等风湿病发病的细胞因子：单核巨噬系统分泌的IL-1 T细胞自分泌与旁分泌引起淋巴细胞克隆活化的IL-2。故IL-1R拮抗剂/sIL-1R，IL-2 McAb/DAB-IL-2可以治疗RA、SLE。,3、由Th2细胞产生的具有抗炎活性的IL-10，IL-4。4、介导趋化作用，免疫应答的共刺激因子，如细胞间粘附因子-1（ICAM-1）。5、抑制免疫反应，参与损伤修复的TGF-等。,谢 谢,谢 谢,