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1、阿片受体及顽固性癌痛的治疗,倪家骧首都医科大学宣武医院疼痛诊疗中心首都医科大学疼痛生物医学研究所,阿片药物作用的机制,受体激动剂 与受体结合刺激受体达到最大作用 完全激动剂的内在活度为为 1，如吗啡受体拮抗剂 与受体结合不对受体产生刺激作用的药物，如纳洛酮。纯拮抗剂的内在活度被定义为零。,部分激动剂,与受体结合时对受体刺激低于最大水平如丁丙诺啡(部分受体激动剂)部分激动剂的内在活度位于0-1,混合激动拮抗剂,对有的亚型有激动作用和对另外的亚型有拮抗作用，如喷他佐辛 激动部分受体 受体激动剂 受体弱拮抗,根据受体亲和力阿片药分类,激动剂 吗啡 部分激动剂 丁丙诺啡激动拮抗混合剂 喷他佐辛 拮抗剂
2、 纳络酮,阿片的止痛作用,通过、和受体介导高特异性阿片激动剂和拮抗剂的研发比起和受体，受体的活化能在更广阔的范围内抑制痛觉强度,阿片受体,位于脑干、大脑皮质下区域和脊髓呼吸抑制和胃肠运动减少与受体有关 选择性受体拮抗剂封闭受体，可阻滞吗啡止痛作用24小时以上。受体封闭后也可降低许多不同的阿片药和阿片肽的止痛作用。,阿片1受体激动后效应,脊髓以上止痛围止痛：周围神经和关节催乳激素释放自由进食和去人工喂养脑内乙酰胆碱转化僵直症,2受体被激动后效应,呼吸抑制生长激素释放脑内多巴胺转化胃肠自主运动进食,受体,脑啡肽 脊髓止痛脑内多巴胺转化小鼠输精管生物测定生长激素释放(?)进食,受体,脊髓止痛抑制抗利
3、尿激素释放镇静作用进食,阿片类止痛剂的受体选择性,药物 吗啡 A a a丁丙诺啡 pA Ant A布托啡诺 pA A Ant芬太尼 A a a美沙酮 A x A 氧吗啡酮 A a a喷他佐辛 pA A ant哌啶替淀 a 纳布啡 Ant pA ant纳络酮 Ant Ant Ant A强激动剂；a弱激动剂；Ant强拮抗剂；ant弱拮抗剂；pA部分激动剂；x可忽略活性,阿片药物的止痛作用,几乎全部源于激动剂使1受体的活化刺激1也可引起催乳激素释放，降温 2受体也介导许多吗啡戒断特征1选择激动剂的发展将带来临床效益,2受体的活化,呼吸抑制胃肠淤积尿潴留心动过缓瞳孔缩小欣快感 躯体依赖性,阿片受体,有
4、止痛作用,介导脊髓止痛。脑啡肽和强啡肽均与这些受体结合脑啡肽更具有选择力。受体也分散地处于大脑皮质与受体起协同作用相关的最常见不良反应是呼吸抑制,阿片药物的未来,镇痛作用主要与1受体激动有关。对1受体激动强度尚无药物超过吗啡。研发镇痛效果超过吗啡的药物是长期工作。副作用主要与2受体激动有关，选择性2受体拮抗剂有前途,顽固性癌性疼痛的原因,肿瘤压迫神经肿瘤浸润神经、血管、肠管癌骨转移癌浸润到胸膜、腹膜或骨膜手术和放疗损伤神经肿瘤致使消化道梗阻,顽固性癌痛的分类,癌性内脏痛神经病理性痛神经压迫性痛灼痛综合征交感神经持续性痛,顽固性癌痛的药物治疗,立即应用阿片类药物以吗啡为首选目前的阿片药的镇痛效能
5、尚无超过吗啡者各种阿片药的均通过激动实现镇痛各种阿片药的副反应无本质区别,神经病理性癌痛,任何部位的肿瘤引起的中枢或外周神经系统损伤，以自发性疼痛（spontaneous pain）、痛觉过敏（hyperagesia）及痛觉超敏（allodynia）为主要特征的疼痛综合征，称为神经病理性疼痛或神经源性疼痛（neuropathic pain或neurogenic pain）。,神经病理性疼痛,自发性疼痛：自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛等异常感觉。痛觉过敏：异常增强和延长的疼痛。在低强度刺激产生强烈疼痛，痛阈值降低。病灶去除或损伤痊愈后，疼痛仍存在。痛觉超敏：非伤害性刺激引起的疼痛，如
6、触摸发生疼痛，也称为痛觉倒错。,神经病理性疼痛,是一种慢性疼痛性疾病在人类很常见发病机制尚不完全清楚临床上治疗较困难慢性癌痛研究中的一个热点,神经病理性癌痛,由肿瘤引起 与肿瘤相关 神经丛病 疱疹后神经痛 浸润神经根 脊髓受压 由肿瘤治疗引起 由并发症引起 手术后切口痛 糖尿病性神经病 幻肢痛 卒中后疼痛 长春碱性神经病 铂所致神经病 放疗引起的神经丛病,神经病理性痛,治疗方法 治疗反应局麻药 65%完全缓解 24%部分缓解 经皮脊髓前外 50 轻度改善 侧柱切断术丘脑手术 32 有改善肋间神经切断术 25 有改善脊髓横切 0%改善,神经压迫性痛,椎骨转移性病变的结果病变转变为不可逆神经损伤
7、按神经皮区分布症状和体征早期改变是功能性、可逆的对阿片类药物比神经病理性痛更敏感糖皮质激素为辅助镇痛药,交感神经持续性痛,交感神经损伤后的后遗症状交感神经持续性痛的基本特点：烧灼样疼痛 感觉障碍 交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆转,交感神经持续性痛,肿瘤交感神经持续性痛在下肢更常见典型病例可伴有主动脉旁淋巴结肿大常与颈部或直肠肿瘤有关寒冷可加重疼痛可能有肌肉疲劳和无力,神经病理性痛和交感神经持续性痛,神经损伤性痛 交感持续性痛 病因 神经受到破坏 神经受刺激 分布 皮区分布(周围神经)血管性分布 伴随症状 刺痛 常见 不常见 痛觉倒错 十 十 痛觉过度 十 十 深压 舒适 关节压痛(常见),
8、神经病理性痛和交感神经持续性痛,神经病理性痛 交感持续性痛伴随症状针刺反应 消失(常见)消失(常见)肌肉萎缩 十 十 肌肉疲劳 十 营养改变 晚出现 早出现 肢体温度 正常凉 经常冰凉。三环类药物 缓解很好 很少或不缓解交感神经阻滞 无效 部分或完全缓解,神经病理性疼痛,是神经系统的一种疾病状态包括中枢敏感化外周敏感化引起是顽固性癌痛的主要原因,神经病理性疼痛发病机制,1、神经源性疼痛的异位放电。2、损伤局部形成神经纤维瘤。3、Na通道上调，神经细胞兴奋性提高。4、甲基门冬氨酸（NMDA）受体上调，Ca2大量进入细胞，激活NO合成等产生过氧化物，促进神经细胞凋亡，加重神经损伤（蛋白激酶C依赖性
9、）。目前研究集中外周机制和中枢机制。,外周敏感化,各种原因的神经损伤引起异位冲动异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na通道的密度增高被损伤的神经纤维自发放电,这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,可引起和维持中枢敏感化。,外周敏感化,河豚毒（TTX）敏感Na通道：介导神经冲动在神经纤维上的传导；河豚毒不敏感Na通道：与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。,背根神经节可塑性病理改变,1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。2、C和A沉寂纤维活化。3、A神经与C和A神
10、经形成异常突触联系，参与疼痛传递。4、交感神经与A神经形成篮状结构，参与疼痛传递。5、上位中枢痛觉传导通路的再建。,交感神经在神经病理性疼痛中的作用,神经瘤内含有传导痛觉的（A和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。,感神经对损伤感觉神经元的兴奋作用,外周神经损伤后，交感神经向背根节内发芽，围绕背根节的细胞体特别是大细胞形成篮状结构。电镜发现，交感神经末梢和背根节神经元之间形成直接或间接的
11、对合，形似突触。同样在神经损伤处，交感神经纤维数目明显增加。交感神经向背根节和损伤的神经内长芽。交感神经对损伤神经细胞和临近正常神经细胞的这种异位支配，使交感神经参与神经源性痛的形成。,对感觉神经元异位支配,外周神经损伤后，交感神经对感觉神经元的异位支配，使感觉神经元，特别是受损神经元的兴奋性增加，从而使传到脊髓背角的异位冲动增加。几种不同的神经源性痛大鼠模型的研究证明，全身或局部应用酚妥拉明，能阻断自发或去甲肾上腺素诱发的放电，同时抑制痛觉过敏。,在病理性疼痛中的免疫机制,当神经损伤后，可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；补体攻击神经纤维；T淋巴细胞侵入神经
12、干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。细胞因子又刺激施万细胞（Schwann cell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致神经病理性疼痛。,中枢敏感化,1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。1983年Woolf用动物试验证实，组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization）。,中枢敏感化,初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化是中枢敏感化的主要原因 C纤维诱发电位的
13、长时程增强（LTP）是一种“痛记忆”。该记忆是中枢敏感化和痛觉过敏的神经基础。,疼痛的记忆和痛觉致敏,谷氨酸是脊髓背角化学性突触传递的主要递质，谷氨酸受体有亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。亲离子型谷氨酸受体分为AMPA和NMDA受体。谷氨酸作用于AMPA受体引起Na通道的开放，导致Na内流，介导兴奋性突触传递。NMDA受体不参与正常的突触传递，NMDA受体通道开放引起Ca2内流，突触后神经元内Ca2升高。在海马有两种LTP，一种是NMDA受体依赖性的，另一种非NMDA受体依赖性的。阻断NMDA受体可防止LTP的产生。,背角神经元的敏化,改变突触前的刺激方式，可增强突触的效应，即相应地产生
14、长时程增强效应(LTP)。在脊髓背角也能诱发出长时程增强效应，突触后Ca2+浓度和蛋白激酶活性的变化在LTP的发生过程中起着关键性作用。外周神经损伤后，脊髓背角在外周异位冲动的兴奋下，发生长时程增强效应，引起脊髓背角神经元的敏化。,脊髓背角神经元敏化表现,对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏反应阈值降低，属于低的正常范围的非伤害性刺激也能诱发反应：痛觉超敏感受野增大：牵涉痛自发性冲动发放增加：自发性疼痛,兴奋性氨基酸(EAAs)和甲基门冬氨酸受体(NMDA)在脊髓背角神经元敏化中的作用,谷氨酸受体是脊髓初级传入的主要受体与疼痛的传导具有密切的关系。不同性质疼痛由不同的受体亚型介导，浅表痛：由NMD
15、A受体介导；皮肤痛使用氯胺酮时，背根神经节神经元电活动明显受到抑制，但当使用NMDA受体拮抗剂时，对电活动影响较小；深部痛：由非甲基门冬氨酸受体介导。深部痛使用ketamine，对电活动影响较小，而使用非甲基门冬氨酸受体拮抗剂时，动物电活动明显抑制。,明胶质细胞与吗啡耐受和痛觉传导,脊髓胶质细胞与甲基门冬氨酸受体介导长时程增强效应的关系在以往实验中被发现，在动物发生吗啡耐受时，脊髓胶质细胞异常活跃，但此时如果使用一种化学药品暂时选择性地阻断胶质细胞功能。吗啡镇痛作用恢复。这说明胶质细胞在吗啡耐受和痛觉传导方面具有较大的作用。,吗啡耐受是神经元突触可塑性的一个重要指标,慢性痛也是一个学习记忆过程
16、.实验研究发现，连续9天注射吗啡，星形胶质细胞标记物(GFAP)明显增强，此时在脊髓施加早形胶质细胞功能抑制剂Fluorocitrate(FC)，能减弱吗啡耐受引起的星形胶质细胞标记物的增强效应。,中枢痛觉致敏化,1、背角抑制性中间神经元功能弱化。2、下行痛觉抑制系统功能减弱。3、中枢痛觉神经元兴奋性增高。4、Na通道功能增强，K通道功能减弱。5、GABA、甲基门冬氨酸、NK1等受体功能改变。6、细胞因子（炎症因子等）的作用等。7、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。8、疼痛记忆改变。,阻断疼痛通道,局部麻醉 利多卡因、布比卡因神经毁损性阻滞术 化学性阻滞术：酒精、苯酚阻滞术 物理性阻滞术
17、：射频热凝固术,阿片耐受性疼痛,神经病理性疼痛交感神经相关性疼痛肌痉挛性疼痛,阿片半耐受性疼痛,半反应性疼痛 软组织 骨转移 肌内侵润 神经疾病性 颅压升高,阿片反应性疼痛但不用阿片药,某些疼痛对阿片类药物有很好的反应，但如果病人有以下功能性胃肠性疼痛，则为阿片类药物禁忌证：胃胀综合征 便秘疼痛 肠激惹综合征。用阿片药疼痛可有缓解，但最终会把事情弄坏,如麻痹性肠梗阻,便秘性毒血症,神经病理性癌痛的治疗,合并应用初级和次级镇痛药 例如吗啡NSAID 三环类抗抑郁药抗惊厥药。吗啡和布比卡因可乐定毁损性神经阻滞,椎管内脊髓止痛,特别是那些与癌瘤有关的神经丛病所用药物有：吗啡吗啡和布比卡因吗啡和可乐定
18、吗啡、布比卡因和可乐定,皮下注射,皮下注射氯胺酮加口服吗啡或皮下注射吗啡是治疗神经病理性疼痛另两个可选择的药物疗法,神经压迫性痛,神经压迫性痛对阿片药物的反应优于神经病理性痛 联合应用吗啡和皮质类固醇可缓解神经压迫性痛，单独应用吗啡无效,多数癌痛患者经三阶梯治疗，疼痛缓解率提高。少数癌痛患者疗效不满意，应考虑其它方法。近年来射频神经毁损术用于癌痛治疗获得良好效果，为少数顽固性癌痛患者提供了新的选择。,神经阻滞治疗癌痛,射频疼痛治疗顽固性癌痛,是利用可控温度作用于神经节、神经干、神经根、椎间盘等部位使其蛋白质凝固阻断神经冲动的传导是一种物理性神经组滞疗法用于药物治疗无效的疼痛,辅助药物治疗,辅助
19、药物在癌症患者的治疗中是必要的，有下列3种原因之一治疗镇痛药物的不良作用（如，抗呕吐药物和缓泻药物）加强疼痛缓解治疗伴随的心理学的障碍如：失眠、焦虑、抑郁及精神病。,阿片类药物相关的副作用,阿片类药物相关副作用的药物治疗,阿片类药的胃肠道问题,恶心呕吐、轻微的腹部不适、便秘、气体性腹胀及功能性结肠梗阻。Kaufman提示阿片药引起便秘减慢近端结肠的运输和抑制排便增加电解质和水在小肠及结肠的吸收增加回盲肠及肛门括约肌的紧张性,肠道阿片受体,阿片受体存在于肠道平滑肌及传入肠道的神经的各个水平2阿片受体及阿片受体在肠道运动性方面是最重要的。阿片药肠道作用包括中枢和外周阿片受体。口服和胃肠外给予阿片类
20、药物可导致便秘，皮下应用吗啡减少大便次数及减慢运输。不仅肠腔内的阿片类药物可进入肠壁内的阿片受体，而且循环中的阿片类药物也可进入。,吗啡的致便秘作用,主要来源于它对结肠运动的作用。吗啡通过中枢和外周部位两方面的作用刺激结肠的运动性。结肠运动性增强和结肠运输的延迟与紧张性收缩的加强和蠕动波减少有关。阿片肽参与对进食反应的结肠动力。,镇吐药物,最广泛应用的镇吐药物是那些阻断多巴胺受体的药物。甲氧氯普胺酚噻嗪类（丙氯拉嗪、异丙嗪）丁酰苯类（氟哌啶醇、氟哌利多）。,镇吐药物,甲氧氯普胺通过中枢及作用于胃动力两方面而起作用，通过拮抗存在于胃肠道及可能也存在于中枢神经的5-HT3受体，大于13mg/kg的
21、剂量作为1个镇吐药物发挥作用，因为其多巴胺受体拮抗作用，会出现锥体外系副作用。丁酰苯类通过阻断位于化学感受器触发区的多巴胺受体而起作用，大剂量时也可能出现相同的锥体外系副作用。5HT3受体拮抗剂的发展如格拉尼西隆granisetron）、恩丹西酮（ondansetron）及曲匹西隆tropisetron），是恶心及呕吐治疗的重要进展。,恶心,开始应用1种阿片类药物时有恶心，可同时给予1种神经安定镇吐药物（如氟哌啶醇12mg，每天1次，增加至最大量5mg）。丙氯拉嗪是有用的替代药物，每8h应用5mg，增加到每4h应用10mg的最大剂量。应用吗啡的患者出现对神经安定药物无反应的恶心呕吐，可能是因为
22、药物引起的胃排空延迟，在这样的患者中，可将神经安定药物更换成甲氧氯普胺（每8h应用10mg，逐渐增加至最大剂量每4h应用20mg）。,呕吐,如果呕吐持续，考虑换成吗啡和甲氧氯普胺连续皮下输注，每天60mg，连用数天。如果患者1天呕吐数次，开始前2天有必要通过注射给予镇吐药物。对于不能手术的肠梗阻患者，用1种抗组胺镇吐药如赛克利嗪（cyclizinne）。为减少胃肠道分泌，给1种阿托品样药物，如丁溴东莨菪碱（hyoscine butylbromide）可能是必需的。,肠梗阻,奥曲肽（octreotide）对于缓解难治的恶性肿瘤肠梗阻是1种有效的药物。通过降低胃肠道激素水平及对梗阻肿瘤的直接抗肿瘤
23、作用，发挥对小肠黏膜层吸收前的作用及改善胃肠道动力的作用。开始以每天0.3mg至0.6mg的剂量（平均，0.44mg）通过皮下连续输注。,辅助镇痛药物,是指1种药物其主要的适应证不是疼痛缓解，但在一定环境下可镇痛或增强其它药物的镇痛效果。最常见的癌痛辅助镇痛药物有皮质类固醇、抗惊厥药及抗抑郁药。对于在疼痛缓解和阿片类药物副作用之间不能获得满意的平衡的患者发挥重要作用。分为一般目的辅助镇痛药物及用于神经源性、骨、或内脏疼痛的特效药物。,皮质类固醇,皮质类固醇药物反应的疼痛：颅内压增高、急性脊髓压迫、上腔静脉综合征、转移性骨痛、由浸润或压迫引起的神经性疼痛、症状性淋巴水肿及肝脏被膜扩张。患者通常接
24、受相对小的剂量（例如，地塞米松12mg，每天2次）。高剂量的短疗程（如静脉地塞米松100mg，首次剂量后继之以每天96mg，分次剂量给药）可帮助处理与神经性损害（如：神经丛病或硬脊膜外脊髓压迫）有关的严重疼痛的急性发作，或对阿片类药物无反应的骨转移。,皮质类固醇,在所有情况下，在疼痛减轻后逐渐降低剂量至维持疼痛缓解所需的最小剂量。有时适于改善情绪有时需要其抗炎作用有时作为镇吐药物及食欲刺激药物遵循低剂量治疗方案。注意肌病、高血糖、或精神异常等。,神经性疼痛的辅助药物,辅助药物对成功治疗神经性疼痛相当重要。适应证：选择性抗抑郁药物 口服给予的局部麻醉药 抗惊厥药物及其他药物。为了选择药物，要鉴别
25、连续性、撕裂样及交感神经维持性疼痛。考虑对辅助药物的反应有很大的患者间及患者自身差异,常用的抗惊厥药物,卡马西平和丙戊酸。卡马西平引起酶诱导，从而增强其自身代谢，因此不良作用（如困倦、共济失调）随时间改善。卡马西平可加重事先存在的化学治疗引起的骨髓抑制。丙戊酸的血浆半衰期长而且具有镇静作用，因为药物在体内蓄积，所以有必要减少较高的剂量。,加巴喷丁 neurontin,在带状疱疹神经痛和三叉神经痛有良好疗效。加巴喷丁促进GABA释放并可作用于N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体部位。比其他用于神经性疼痛治疗的抗惊厥药物副作用少，因此使更大范围的剂量滴定更容易。初剂量300mg，每天2次，根据
26、耐受增加此剂量次数至每天4次，如果症状持续，将剂量增加至每天2 400mg的平均剂量。最常见副作用是眩晕，其次是嗜睡、共济失调和眼球震颤，常随着连续应用而变弱。,三环类抗抑郁药物,控制烧灼性疼痛、抑郁及睡眠紊乱 Max认为疼痛特点不能预测对抗抑郁药的反应。去甲替林比阿米替林镇静作用小去甲丙咪嗪相对没有镇静作用且有最小的抗胆碱能作用。开始剂量为10mg，多用2550mg。只要能耐受尽快将剂量增加至3050mg（通常表现为镇静、体位性低血压及口干）。以后，每周增加剂量直到疼痛缓解或副作用不进一步增加。在数天50100mg的剂量后，许多患者出现独立于情绪改变之外的疼痛减轻。,骨痛的辅助药物,转移性骨
27、痛的最常用的放射性药物是89锶、氯化锶、186铼、32磷、153钐及硝酸镓，需要前瞻性临床研究以评估这些药物对疼痛性骨转移癌症患者的作用。,二磷酸盐,通过减少骨吸收而抑制骨更新直接地抑制破骨细胞的功能及其补充间接通过刺激成骨细胞二磷酸盐也可缩短破骨细胞的生存时间帕米膦酸钠（pamidronate）依替膦酸钠（etidronate）替鲁膦酸盐（tiludronate）阿仑磷酸钠（alendronate）伊拜膦酸盐（ibandronate）。,内脏痛的辅助药物,文献对辅助药物治疗膀胱痉挛、里急后重性疼痛以及肠绞痛的潜在效果并不支持用NSAIDs实验治疗可能对有疼痛性膀胱痉挛的患者有帮助。虽然对疼痛性直肠痉挛不存在很好的既定的药物治疗方案，但硫氮卓酮在痉挛性肛门痛治疗方面有帮助。,精神药物,缓解疼痛（如抗抑郁药物治疗神经痛）镇吐，如氟哌啶醇治疗阿片类药物引起的恶心抗焦虑药物，（如氯硝西泮或阿普唑仑。一些患者夜间需要应用镇静药物可辨认的抑郁而需要抗抑郁药同时应用2种中枢作用的药物（如阿片类药物和精神药物或2种精神药物一起），对身体虚弱的和营养不良的患者更容易产生镇静。,谢 谢,
