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1、卵巢功能衰退残存卵泡功能复苏疗法,朱铭伟复旦大学附属妇产科医院,2011-09-18 上海,不育患者的年龄结构的变化,目前认为卵巢早衰是一种多病因所致的卵巢功能提前衰竭不再是不可逆的病理过程,而是卵巢的残存卵泡可能复苏排卵Alzubaidi Nahrain H,Chapin Heather L,Vander hoof Veien H,et al.Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gynecol,2002,99(5)
2、:720-725.,目前对卵巢早衰的理解,目前对卵泡衰老的认识,生殖细胞-卵子衰老体细胞-颗粒细胞的衰老（环境）主要由于内环境老化,导致卵子质量下降（并非卵母细胞老化）颗粒细胞生理功能可反映卵巢的衰老程度 Alzubaidi Nahrain H,Chapin Heather L,Vander hoof Veien H,et al.Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gynecol,2002,99(5):720-725
3、.,卵巢功能衰退的病理生理（1）,后天因素,先天因素,卵泡闭锁速率取决于剩余卵泡池的大小剩余卵泡池在达到临界值时卵泡闭锁速率显著加快.卵泡质量同步降低 Faddy MJ,Gosden RG,Gougeon A,Richardson SJ,Nelson JF(1992):Accelerated disappearance of ovarian follicles in midlife;implications for forecasting Menopause.Hum Reprod 7,1342-1346,卵巢功能减退的病理生理（2）,卵泡对FSH的敏感性下降FSH升高对卵泡颗粒细胞FSHR降调
4、卵泡发育 闭锁卵泡沉睡 功能抑制残留卵泡释放相关抗原 自身免疫反应加剧,治疗卵巢功能衰退的现状,仅有5%-10%的机会自然妊娠，80%的妊娠获得了健康的新生儿。缺乏对卵巢的衰老机制精准的描述和确认其程度方法卵巢储备主要预示绝经年龄和剩余生育年龄，预测即刻生育能力（卵母细胞质量检测）方法缺乏难以对存在高危因素而无症状年轻妇女进行定期卵巢功能监测,制定卵巢早衰治疗策略的特点,停经3年内至少有1/3妇女卵巢内存在卵泡（约残存1000-2000个卵母细胞）残存卵泡对升高的内源性促性腺激素不敏感约25%患者可能在雌激素替代治疗1-5 年内使衰退卵巢内残留的部分卵泡功能恢复、自行恢复卵泡生长约有58的患者
5、在雌激素替代治疗期间或之后发生妊娠；卵巢功能短暂或间断恢复具有不可预测性,基本治疗原则,降低体内过高的促性腺激素（FSH）激素替代（雌孕激素、DHEA）早诊、早治，及时、有效、长期坚持治疗启用卵巢保护措施同时对因治疗,性激素治疗卵巢功能减退机理,激素替代治疗的作用,可使FSH及LH值明显下降；有助于衰退卵巢内残留卵泡的FSH受体的功能复苏,恢复自然排卵。预防子宫萎缩，使肌层变厚,血供增加,子宫内膜增生,为受精卵着床作准备。,雌孕激素序贯疗法,倍美力 0.6251.25mg qd 黄体酮、地屈孕酮 补佳乐 24mg qd 黄体酮、地屈孕酮 芬吗通（2/10）1#pv qd and/or EV 2
6、mg bid po,口服避孕药疗法,种类：各种避孕药均可，常用妈富隆、达英-35疗程：36个月，使FSH下降到10 Iu/ml,激素替代疗法的疗程,至少HRT治疗34月后（窦前卵泡发育到成熟卵泡至少为85天）FSH下降至一定程度（12-20 mIU/ml）,并持续至少5周才考虑促排卵治疗。治疗中，促排卵治疗前3周期加用生长激素（4IU,q3d）可以提高卵泡的质量。,促排卵方案,一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行GnRHa抑制内源性FSH 降至绝经前水平,同时加用外源性雌激素（雌二醇 2-4mg/d）促使卵泡生长同步化。停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵或用雌激素和/或GnR
7、Ha治疗后肌注HMG诱导排卵。联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600 IU/d）,至少10天以上。可以按常规用HCG冲击排卵 克罗米芬可使内源性FSH 进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合用其促排卵治疗 http:/en.wikipedia.org/wiki/Poor_ovarian_reserve#Treatment,免疫抑制剂的应用,积极治疗原发病。对自身免疫抗体阳性者，予皮质激素治疗；抗心磷脂抗体阳性者,可用阿司匹林方法：在周期序贯疗法或口服避孕药3-6周期的基础上，强的松（100mg/d，二周）和大剂量HMG促排卵。疗效优于不明原因的卵巢早衰者。若3个周期失败则以后妊娠的
8、机会明显减少。由于有明显的副作用，目前并不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。,DHEA治疗卵巢功能减退机理,增强卵泡对促性腺激素的敏感性明显增加 卵泡的IGF-1 水平 使妇女随年龄而下降的DHEA水平得到代偿免疫调节作用,Gleicher and Barad Reproductive Biology and Endocrinology 2011,9:67,DHEA治疗卵巢功能衰退,提高卵子/胚胎数量与质量提高自然妊娠率提高IVF妊娠率减少流产率增加累计妊娠率,Mamas,Leonidas;Mamas,Eudoxia.Dehydroepiandrosterone supplementation in
9、 assisted reproduction:rationale and results.Current Opinion in Obstetrics&Gynecology:t 2009,21(4):306-308,年龄与体内DHEA水平,提高卵子及胚胎的获得数量,提高高龄妇女的累计妊娠率,35岁,35-42岁,改善卵巢功能（AMH）,Norbert Gleicher,David H Barad.Dehydroepiandrosterone(DHEA)supplementation in diminished ovarian reserve(DOR).Reprod Biol Endocrinol
10、.2011;9:67.,DHEA 降低流产率,DHEA治疗方案,25mg 3次/日 口服可持续使用10-12月副作用：无明显副作用（检测肝肾功能）,预后评估,闭经短（闭经1 年以内的治疗后排卵恢复率为42.9%,闭经1年以上的治疗后排卵恢复率为9.1%）经雌激素替代治疗有卵泡发育的迹象超声提示患者卵巢中有卵泡活动出现卵巢早衰典型前补充雌激素治疗者,赠卵人工受精与胚胎移植,赠卵IVF-ET的临床妊娠率达54.2%卵巢冷冻移植(OTCP)代价高,且难以找到捐赠者许多有关伦理和法律等方面的争论,维持妊娠,一旦妊娠后必须使用雌孕激素维持妊娠剂量和疗程个体化（戊酸雌二醇2-4 mg/天，天然孕酮 40-
11、80 mg/天或地屈孕酮40mg/d）孕7-9 周或超声见胎心搏动可开始减量孕10-12 周停药,病例分享1,钱 37岁 婚后 12年不育 月经:2-3日/23-25日.婚前流产3次，其中两次双孕囊.IVF6次失败，超排每次获卵5-3枚，最后一次FSH 300IU qd 24日，获卵2枚精液常规、HSG无异常发现，BBT均50%周期无排卵FSF:23;LH:2.3 AMH(澳洲);0.8ng/ml;E2:238 B-us（13d）:EN:35mm ROV 16149mm;LOV 18228mm 双卵巢见3-5mm小卵泡,治疗过程,达英-353周期FSH:8.3，LH:1.2 E2:58B-us
12、：同前促排卵后：HMG 150IU qd+GH 4U qd 18日B-us：EN 12mmLOV 484238mm LF 151719mm2枚 多个较小ROV 544828mm RF 191918mm1枚 多个略小,促排卵过程及结果,HMG 6000IU 当日性生活BBT上升18日，尿HCG+停经42日，B-us：见小胚囊 2枚予达芙通10mg Bid 保胎至3月后转产科孕中晚期出现子痫前期，治疗后近足月剖宫产，娩出男、女婴各一个,病例分享2,田 25岁 闭经，婚后6月要求生育12岁初潮，月经稀发至18岁出现闭经，中医治疗2年仍闭经。因未婚，长期间断不规范替代治疗既往史：8岁患腮腺炎伴高热，类
13、风湿关节炎，曾经使用雷公藤。家族史：无异常,体检,体检：第二性征发育差妇科检查：幼稚子宫，余无异常超声：子宫小，双侧卵巢未探及实验室检查：染色体 46，XX；FSH:168 LH:57 E2:4,诊治过程-降低促性腺激素,妈富隆3周期随访：FSH 23 LH 2.7 E2 37.8 超声：子宫正常，偏小 ROV 隐约可见 LOV 1297mm 无卵泡补佳乐 2mg Bid28日+达芙通 10mg10日 共6月FSH:12 LH:0.8 E2:58DHEA 25mg Tid po超声：子宫常大，EN:5mm 双侧卵巢偏小，见小卵泡,治疗过程-排卵前准备,芬吗通(2/10）1#pv qd3月DHE
14、A 25mg Tid poFSH:8.2 LH：2.1 E2:518本院超声：子宫：455234mm EN:8mmLOV:252118mm 见6mm小卵泡 卵巢内侧见12mm滤泡一枚ROV:262416mm 见多个小卵泡,促排卵,补佳乐 1mg bid 28日+达芙通 10mg10日生长因子（安苏萌）4U qd+HMG 300U21日超声检测：第2周期见优势卵泡，第3周期见成熟卵泡，HCG 10000U st,结果,BBT持续上升后18日尿HCG（+），24日超声见胚芽及活动血流继续用雌孕激素支持至孕14周减量足月分娩一健康女婴产后半年，停止哺乳。月经稀发8月后停经4月复诊尿HCG(+),宫内见双胚囊（回当地治疗，分娩）目前用克龄蒙替代治疗中,医师对患者治疗正确与否决定患者的终身幸福,总有一天 梦想成真,
