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1、第二章药物效应动力学(Pharmacodynamics),药效学定义药物对机体的作用作用机制量效关系临床适应证,第一节 药物作用的基本规律,（一）概念药物作用（drug action）药理效应（pharmacological effect）,一、概念和分类,按用药目的对因治疗(etiological treatment)对症治疗(symptomatic treatment),抗菌,（二）药物作用分类,按作用部位局部作用吸收作用按作用机制调节regulation（兴奋stimulation、亢进augmentation 抑制inhibition、麻痹paralysis）抗病原体及抗肿瘤补充不足按
2、作用先后顺序原发作用直接作用继发作用间接作用,定义:药物有选择地作用于机体的某些组织、器官，对其他组织无影响或影响小。原因:(1)药物分布的差异；(2)组织生化功能差异：通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应；(3)细胞结构的差异，如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌，而人和动物的细胞无任何影响。,二、药物作用的选 择 性(Selectivity)和二重性,药物作用的选择性,GlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNS,药物作用的选择性,意义是药物分类的基础和临床选择用药的依据,选择性是相对的，与剂量密切相关,药物作用的二重性,治疗作用(
3、therapeutic effect):符合用药目的，达到防治效果的作用不良反应(adverse reaction，ADR)：是指在正常用法、用量情况下与用药目的无关并给病人带来不适或痛苦的反应。,三、药物作用的量效关系（Dose-effect Relashionship of Drug）,规律 多数药物在一定范围内剂量药理效应特点 从量的角度,（阈剂量）最小有效量,致死量,（极量）最大有效量,最小致死量,最小中毒量,无效量,剂量与作用关系示意图,(一)剂量（dose）,1.无效量:(no-effect dose)2.最小有效量(minimal effective dose阈剂量thresho
4、ld dose)3.最大有效量(maximal effective dose)或称极量 引起最大效应而不发生中毒的剂量.4.治疗量(therapeutic dose)或称常用量 比阈剂量大,比极量小的剂量;一般情况下治疗量不应超过极量.5.最小中毒量(minimal toxic dose)6.致死量(lethal dose),质反应,量反应,(二)反应（效应）,(三)量效曲线,1.量反应量效曲线,效能,斜率,四个特征性变量强度（效价）、效能、量效变化速度、个体差异,评价指标,强度 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大
5、。效能 是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。,强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米效能：呋塞米最大,意义评价药物的效应强弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖,药物作用的差异性,个体差异：不同个体需要不同剂量，才能产生同等效应。高敏性：少数人对药物特别敏感，用较小剂量则产生很 强的反应。耐受性：少数人对药物敏感性降低，用较大剂量才能产生应有的反应。种属差异,2、质反应量效曲线,评价指标,（1）半数效应量半数有效量(median effective dose,ED50)引起半数动物阳性反应的剂量.半数中毒量(median toxic dose,TD50)引起半数动物中毒的剂量.半数致死量(m
6、edian lethal dose,LD50)引起半数动物死亡的剂量.,（2）治疗指数（therapeutic index,TI）：TI=LD50/ED50,比值越大安全性越大,反之越小.,（3）安全指数(safety index,SI):SI=LD1/ED99,或SI=LD5/ED95,比值越大安全性越大,反之越小.（4）安全范围（margin of safety）:ED95和LD5之间的距离.其距离愈大愈安全,第二节、药物的不良反应,副作用（side reaction）毒性反应（toxic reaction）变态反应（allergic reaction）后遗效应（residual effe
7、ct）继发反应(secondary reaction)停药反应（withdrawal reaction）特异质反应(idiosyncrasy),致畸作用(teraogenesis)、致癌作用(carcinogenesis)、致突变作用(mutagenesis)依赖性(drug dependence),副作用,定义:治疗量下产生的与治疗目的无关的作用的治疗量、危害较轻，可恢复可预知和预防由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化,阿 托 品(Atropine),M受体阻断药,急性毒性：剂量过大而立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。,慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。,特殊毒性
8、“三致作用”,毒性反应,定义:药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。,氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性,注：*证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪,*,定义:少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的免疫异常反应与剂量和疗程无关与药理作用无关不可预知。,变态反应（过敏反应）,后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的药理效应。继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。停药反应：突然停药后原有疾病加剧，又称反跳反应(rebound reaction)。特异质反应：少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常
9、人不同。,三致作用：致畸作用(teratogenesis)：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头2周至3个月内。致癌作用(carcinogenesis):环境致癌因子（放射线，病毒，化学物质等），遗传致癌因子 致突变作用(mutagenesis):指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).,反应停致畸胎：反应停于1960年前后被作为治疗妊娠呕吐药物。推荐使用不久，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发现1例，1960年发现30例，1961年发现154例，西德共有60008000例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大
10、、拉美及非洲各国和日本(约100例)等均发现过这种海豹肢畸形儿，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大的药物灾难。,药物依赖性(drug dependence),定义:病人连续使用某些药物所引起的人体心理或生理上或兼有两者的对药物的一种依赖状态。生理/身体依赖性（physical dependence）：躯体症状(戒断症状)心理/精神依赖性(psychological dependence)精神状态改变,国内每年有20万人死于药品不良反应。,世界住院病人药物不良反应发生率为10-20%5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长住院死亡人数:3.6%-25%药源性致死国内住院病人
11、药源致死:20%以上。,不良反应与药源性疾病,其他常见药源性疾病,几乎所有脏器均为 药源性疾病的靶器官！,药源性变态反应,包括:型变态反应，药热，药疹,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第三节、药物作用机制Mechanism of Drug Action,药物的作用机制（作用原理）何处起作用如何起作用,理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运对酶活性的影响作用于细胞膜的离子通道影响核酸代谢影响免疫功能作用于受体,分类,（一）发展简史,1878年：Langley首先提出受体的设想。,1908：Ehrlich提出受体（receptor）概念,1970 年 证明 N胆碱受体的存在,1933
12、年：Clark提出药物与受体的作用符合质量作用定 律。,一、药物作用与受体,（二）受体的概念,（三）受体的特性,特异性：即严格的结构专一性、立体选择敏感性：高度饱和性：数目有限，竞争性可逆性：多样性：区域分布性、受体亚型,（四）受体与药物的相互作用,Drug：DReceptor：R Effect：E,KD,KD：解离常数。,亲和力（affinity）：1/KD,内在活性(intrinsic activity)：01,受体激动产生效应的能力 效能,药物与受体结合的能力 作用强度,（五）作用于受体的药物分类,部分激动剂(partial agonist),具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结合
13、后只产生较弱的效应。（小剂量激动，大剂量拮抗）,单用激动药激动药+1nM拮抗药激动药+10nM拮抗药,竞争性拮抗,单用激动药激动药+2nM拮抗药激动药+20nM拮抗药,非竞争性拮抗,（六）受体调节,受体脱敏（receptor desensitization）指长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的向下调节（down-regulation）。受体增敏（receptor hypersensitization）指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的向上调节（up-r
14、egulation）。同种调节和异种调节,（七）受体类型,门控离子通道型受体G-蛋白耦联受体具有酪氨酸激酶活性的受体细胞内受体,外界信号,被细胞膜上离子通道受体感受,通道开或闭,相应离子跨膜移动,膜电位改变(新信号形式),细胞功能变化,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化,配体,受体,受体-配体,激活型G蛋白,激活的 G蛋白效应器,依赖于第二信使的酶或通道,激活或抑制,生物效应,G蛋白,G蛋白效应器,第二信使,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,G蛋白耦联受体介
15、导的信号转导 的主要途径1.受体-G蛋白-AC途径 cAMP为第二信使。2.受体-G蛋白-PLC途径,IP3和DG为第二信使.,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,递质激素等,小结 跨膜信号转导的途径,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,第二信使(secondary messenger),第一信使(first messenger),（八）跨膜信息传递,复习,1治疗量时给患者带来与治疗作用无关的不适反应称为：A变态反应 B毒性反应 C副作用 D特异质反应 E继发反应2用药剂量过大引起机体的损害性
16、反应属于：A后遗效应 B变态反应 C毒性反应 D副作用 E继发反应3药物产生副作用的原因是：A与遗传因素有关 B药物安全范围小 C用药剂量过大 D药物作用的选择性低 E用药时间过久4下列有关极量正确的说法是：A是药物的最大治疗量 B超过极量即可致死 C是最大致死量 D是最低中毒量 E是最低致死量5药物的安全范围是指：ALD1与ED99的比值 BED95与LD5之间的距离 C最小有效量与最大有效量之间的距离 D最小中毒量与治疗量之间的距离 E治疗量与最小致死量之间的距离6治疗指数是指：ALD50与ED50的比值 BED50与LD50的比值 CED99与LD1的比值 DLD5与ED95的比值 EED95与LD5的比值,
