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1、浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘 进,临床诊断要点及抗生素治疗策略,重症感染,一、重症感染诊断要点,急、危、重症、多发伤、大手术等有无合并细菌感染,1.判断是否为或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、,Crit Care Med 2010;38:457463,PCT 可作为急诊室发热患者诊断感染的有用指标,PCT 的参考值说明,不鼓励应用抗生素,建议应用抗生素,强烈建议应用抗生素,其下降80%时，建议停用抗生素，当其下降90%时，强烈建议停用抗生素,Lancet 2010;375:463-74,长时间抗生素治疗后 PCT 不能回复到正常范 围的感染患者需要考虑合并真菌感染的可能 J
2、Nlhon Med Sch，2007，74(3)：236240,细菌感染时炎症指标的综合考虑,Journal of Infection,2010:60,409-416,2.判断是何部位感染,剖学和生理学的因素决定了肺部或下呼吸道是全身感染性疾病中最常发生的部位，Henriksen 报道 1713 例全身脓毒症的患者，其中 1077 例（62.9%）是由于下呼吸道感染所导致,Crit Care Med.2015,43(1):13-21.,IDSA 描述的脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌,Expert Rev Anti Infect Ther.2013;11(2):159-177.,3.判断是何病
3、原菌感染,WBC 总数正常，N%正常，CRP 正常，高热 病毒WBC 总数正常，N%正常，CRP 较高，发热 非典型WBC 总数很高/低，N%较高，高热 阳性菌WBC 总数不很高，N%很高，发热畏寒 阴性菌WBC 总数较高，发热明显，ERS 相对不高 肠杆菌WBC 总数正常，N%较高，不发热，ERS 高 非发酵菌CRP 高局部细菌感染PCT 高 细菌感染引起全身反应,肺炎时判断是何病原菌感染,（美国Cunha BA.)(Med Clin North Am 2001:85(1):43,根据影像学特点,N Engl J Med.2014 Oct 23;371(17):1619-28.,痰直接涂片的
4、 8 大类病原体,肺炎链球菌葡萄球菌卡他布兰汉菌酵母样菌,G-杆菌黏液型铜绿假单胞菌霉菌嗜血杆菌,痰革兰染色确可以提供信息。要取得好的痰标本太难，临床医生没这方面的经验，40%患者留的痰标本是不合格的。N Engl J Med 2015，372;3,痰涂片：WBC大量吞噬和/或伴行G+双球菌，矛头状或 瓜子仁状排列，形似 肺炎链球菌,痰涂片：WBC大量吞噬和/或伴行G+球菌，葡萄状排列，形似葡萄球菌,痰涂片：WBC大量吞噬和/或伴行G-杆菌,细长大肠、铜绿,短小粗大G-杆菌（球杆菌）鲍曼不动杆菌,黏液型铜绿假单胞菌,红色菌体外包裹一层染色略淡的生物膜,真菌,念珠菌,曲霉菌：竹节状菌丝,抗酸染色
5、,由于传统的微生物培养所需时间较多且准确性较差，所以人们已开始转而寻求一些可用于快速（2h）识别病原体或增加微生物诊断特异性的检测新技术。理想情况下，完美的此类检验方法应是无创的，不仅能实时识别相关的病原体及其耐药模式，还可用于评估患者的临床预后。1.蛋白质分析：电离飞行时间质谱法,1-2小时 2.免疫荧光自动显微镜检测：利用基因组和表型技术进行检测 3.多重阵列分析技术 4.VOC（挥发性碳分子）检测技术,Kollef,et al.Current opinion in pulmonary medicine.2015 May;21(3):268-72.,开发快速病原菌诊断新技术的重要性,4.判
6、断是否为耐药菌感染,耐药菌感染主要危险因子,以前 90 天内使用过抗菌药物 65岁来院时在其他医院已住院 5天或已是术后患者体内有固定装置：如深静脉导管、气管插管、机械通气、导尿管、各种引流管（胸、腹、脑室、腰大池等）与医院有着“千丝万缕”关系的复杂患者免疫功能低下（糖尿病、恶液质、长期使用激素）,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,5.判断病情的严重程度,脏器与全身,病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重+程度重极危重,肺炎 呼衰 休克,器官功能障碍指标（1）,低血压状态：BP 40mmHg；心排指数（CI）3mmol/L；急性少
7、尿：尿量0.5 mlkg-1h-1，持续2小时以上血肌酐增加：44.2 mol/L（0.5mg/dl）,器官功能障碍指标（2）,高胆红素血症：总胆红素 70mol/L（4mg/dl）血小板减少和凝血普：60秒或国际标准化比值（INR）1.5腹胀：肠鸣音减少，持续时间24h意识状态之格拉斯哥评分（GCS）：14分,重症社区获得性肺炎（SCAP）的诊断标准,1.中华医学会呼吸病学分会.2013;20(20):11-15.2.Mandell LA,et al.Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72.,尽管年龄是CAP发病的重要风险因素，合并症也在肺炎发病和确定其严
8、重程度中占据重要位置1CAP患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、充血性心力衰竭、糖尿病、老年痴呆等基础疾病是 SCAP 的独立因素2,合并症是影响 CAP 严重程度的又一重要因素,Jordi Rello,et al.Critical Care 2008,12(Suppl 6):S2Takashi Ishiguro,et al.Intern Med.2013;52:317-324,PCT 水平与 CAP 患者严重程度正相关,PCT 与 CURB-65 评分相关性高，随评分升高而增加,Schuetz P et al.Virulence.2010 Mar-Apr;1(2):88-92.,Crit
9、Care Med 2008;36Suppl.:S17S27,BNP与NT-proBNP可用于感染严重度的评估,心率、神智、尿量、血压,老年患者神智不清手术后免疫功能低下恶液质,肺炎,重症肺炎,重症感染 Severe sepsis 和 Septic shock血流感染、心内膜炎、中枢感染粒缺伴发热,总体把握感染的严重程度,危重症患者感染：重点强调基础疾病及其功能状态多重耐药菌感染：重点在于抗生素应用不当则死亡率增加,合并症的存在、多种相关生命体征评分、器官功能评分某些实验室指标、监控参数、指数,都是重症感染需要全面考虑的不同侧面,6.抗生素的选择,对病原体耐药性、敏感性靶部位的药物有效浓度大剂量
10、下重要脏器的损害程度最好选用强效杀菌剂,一般可根据有关指南来选择,推荐最初的经验性治疗包括对抗所有可疑病原微生物（细菌和/或真菌）的一种或多种药物，并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高（1B）,2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南,二、重症感染抗生素治疗策略,经验覆盖责任菌（把握高危因素和临床表现）争分夺秒抢时间（早期）剂量用法争达标（PK/PD个体化）联合用药可考虑（吸入、腹腔感染等）力争转向目标菌（病原学诊断）临床疗效靠评估（抗感染疗效）及时转换下阶梯（降阶治疗）尽量实现短疗程（猛打快停）,1.争分夺秒抢时间,起始充分的治疗（Initial Adequate Thera
11、py）,对患者可能病原菌的广覆盖起始的及时性,起始适当治疗的延误,未能覆盖致病责任菌,不充分治疗Inadequate Therapy,使用最少数目的抗生素来经验性治疗（覆盖）最有可能的致病菌,More is better Less is more,正确的给药途径：静脉正确的剂量 足量：前负荷剂量 适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间,2.正确的给药方法,Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V(or VD)分布容积AUC 曲线下面积Cl 清除率蛋白结合,与抗生素相关的重要药代动力学参数,正常人群,分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的肾脏替
12、代治疗,重症患者,Sepsis 患者血浆药物浓度变化,70%,23.7%,Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206,重症患者抗菌治疗的主要误区,Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,10大误区,仅根据体外活性选择抗菌药物,处方时忽视药物PK/PD特性,处方高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平,分布容积改变者，未调整剂量,急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除率,忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响,在重症患者中使用标准剂量和治疗方
13、案，可能存在剂量不足的情况,忽视当地耐药现状,未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程,不必要地延长抗菌治疗时间,MODS 时特殊抗生素 LD 和 MD 的剂量推荐,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,45,Expert Rev Anti Infect Ther.2013;11(2):159-177.,抗生素的初始剂量或开始治疗 24 小时内的给药 剂量，可能决定重症患者的预后及 MDR 病原菌发生的风险。危重患者中无论脂溶性、水溶性；短效、长效 抗生素均需要增加初始剂量。,增加抗生素初始剂量改善临床预后,第三间隙体液分布
14、增加 水肿 胸、腹腔积液 毛细血管渗漏 液体复苏治疗 肥胖,增加抗生素初始剂量,Expert Rev Anti Infect Ther.2013;11(2):159-177.,针对高耐药菌 持续体液丢失或分布容积增加 外科引流 持续或加重的毛细血管渗漏、低蛋白血症、水肿 AKI 启动CRRT 肾功能恢复期，尿量增多 药物清除率升高 心排量增加，肾脏灌注增加，肝脏灌注增加？,增加抗生素维持剂量,Expert Rev Anti Infect Ther.2013;11(2):159-177.,肝肾功能受损须减量时重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调
15、整和指导时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量,Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220,病人资料：如性别、年龄、民族、体重指数等病情状态：心率、血压、肌酐清除率、血清白蛋白浓度、体液过载状态、有无体外循环、机械通 气、CRRT 等感染资料：T、血象、CRP、PCT、ESR等临床诊断：微生物培养结果：可选用的抗生素：相应达标率：建议：首选抗生素采用给药方法；次选.,浙医二院药敏及达标率申请、报告单,以上由临床医生填写,浙二医院微生物检测中心,3.疗效评估,治疗 72h 疗效评价 患者一般状况、生化检查、胸片等
16、 临床与病原学检查结果的分析培养出的细菌是否致病菌报告耐药，临床是否耐药治疗无反应的分析 诊断是否正确？致病菌及耐药性评估是否正确？抗感染治疗方案是否合理？抗菌药物剂量、疗程是否合适？.,临床事实最重要！,4.尽可能降价治疗,5.抗生素治疗疗程,ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为714天；如果证实存在 MDR 病原体，治疗时间可延长至14天；治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量。,6.治疗无反应时的考虑,社区呼吸道感染诊治过程中的
17、评价和鉴别,病原学结果,无反应肺炎,诊断错误,药物不能覆盖,产生并发症,免疫功能损害,三、多重耐药菌感染抗生素的选择,尽早经验性覆盖,及时目标性治疗,重视个体化方案,关注群体化耐药,依据临床转归,判别实验室意义,“准确”就是最好的“重拳”,P=0.02,不恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,患者相关的存活概率,随访时间(天),针对 MDR 菌感染不恰当治疗方案显著增加患者死亡率,A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,碳青霉烯类是硫霉素基础上研发的新型 内酰胺类抗生素具有广谱、强效、
18、对 ESBLs 及绝大多数内酰胺酶高度稳定药敏可靠，接种物效应小，临床疗效好对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感对碳青霉烯类敏感非发酵菌抗菌活性强 耐受性良好，不良反应发生率较低是治疗危重感染、混合感染、耐药菌感染和初始抗生素治 疗失败患者的常用抗菌药物之一,肠杆菌科细菌,肺克 大肠,四、主要 MDR-GNB 感染与碳青霉烯抗生素的选择,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气,Kang CI et al.Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.,产 ESB
19、L 肠杆菌感染的高危因素,A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产 ESBLs 肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡,死亡风险因素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),2013 年 16 家医院 16794 株大肠埃希菌耐药率（%）,2013年CHINET监测网,2013 年 16 家医院 12121 株克雷伯菌属耐药
20、率（%）,2013年CHINET监测网,碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青 霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。,我国产超广谱-内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的内酰胺类/内酰
21、胺酶抑制剂复方中，以头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制 剂复方的抗菌活性也会降低。,我国产超广谱-内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,其他抗菌药物 氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药之一。喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而 出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素类、头孢菌 素敏感，临床上
22、也应视为耐药，原则上不选用。,我国产超广谱-内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,不同抗生素对产 ESBLs 肠杆菌科重症感染患者死亡率,起始充分治疗的产 ESBL 肠杆菌血流等重症感染 97 例患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其 21 天死亡率最低,Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.,下降80%,碳青霉烯类,其他抗生素,碳青霉烯类是产 ESBL 肠杆菌重症感染的首选治疗药物,产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择,Pitout JDD.Drugs 2010;
23、70(3):313-333,ESBLs 重症感染经验治疗的推荐意见,AJIC,Vol.36 No.4 Supplement 2013:S83,非发酵菌,铜绿、不动,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,Tumbarello M et al.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.,一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。,MDR铜绿假单胞菌,2013 年 16 家医院 82
24、57 株铜绿假单胞菌耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2013年）,体外研究显示，亚胺培南对铜绿杀菌速度快，1h杀菌活性达 98.2%,1h杀菌活性(%),Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.,亚胺培南对铜绿杀菌速度更快,一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究,2013 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,常用抗假单胞菌药物评价,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素,研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素
25、,Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.,一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,Lee YT,et al.Clin Infect Dis.2012;55(2):209-15.,14天死亡率(%),鲍曼不动杆菌菌血症病情严重度与 14 天死亡率,APACHE 评分,AB感染菌血症患者感染越严重(APACHE评分升高)，14天死亡率越高25APACHE评分35分时，患者14天死亡率约为41.9%；APACHE评分35分时，患者死亡率约为78.6%,敏感
26、致病菌重症感染初始抗菌治疗的死亡风险,我国不动杆菌药物选择方案与推荐剂量,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-85,针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-85,2011年 MDR-专家共识推荐治疗方案,Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc.2011;86(3)250-259.,对于重症感染的 MDR 阴性菌感染的推荐建议,腹腔内感染治疗指南-2013,World Journal of Emergency Surgery 2013,8:3,五、重症感染
27、治疗点滴体会,不要把患者看成感染的器官：同样某个器官感染，不一样的 患者，不一样的结局一定要有整体观念，避免一边“做好事”，一边“做坏事”,用药不是越多越好，而是协同增效减损最好 3 个、5 个专科会诊，建议 5 个、10 个用药 决定最终用药的是你（把握患者本质状态）：AB C D E 和 ABC积 疗效：积和 不良反应：积和三分治疗、七分观察、十分护理,小 结,急危重症的整体评估重于对急危重症患者的忙于救治感染的程度+耐药的程度+全身危重的程度 才能区别重症感染/危 重患者感染尽早充分经验治疗和及时可转目标治疗是抗感染的核心不断评估和判定患者目前处于什么状态是整体救治的准心特治星、舒普深、马斯平、泰能、泰阁 没有最好，只有最合适.重症感染中泰能的作用：肠杆菌科的首选与敏感的非发酵菌的首选 指南推荐虽可贵，临床实践价更高,谢 谢,
