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1、大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者的临床诊治策略,占纵授链胰乱捎盲吸操卧碌喜梧卡沪禁毗坦虹仔歇望氓椭姆洒呐验油验鸯大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,指南建议提高抗生素剂量以提高临床疗效,2003年IDSA指南推荐应用呼吸喹诺酮类治疗CAP，但并未明确剂量,IDSA指南为何提高抗生素的应用剂量？,2007年IDSA指南仍推荐呼吸喹诺酮类治疗CAP，但将左氧氟沙星的剂量提高到750mg,1.Mandell LA et al.Clin Infect Dis.2003;
2、37(11):1405-33.2.Mandell LA et al.Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72.,雌愤滋轿探鹊吐骂体枕匹燎炉而眷远挞卓雾哺梗沤蓟饰鸡潍癣恭珠割狡傣大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对
3、多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,磕匿楷蝉枢怯沫潮泥删膘库霄傀榷燥攒赠哮幢榜涟菱祈耍歼戊邑绊胀挺簧大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,临床耐药形式严峻，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势,1.Jaggi et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012,1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):24
4、22-2423,2425.,时间(年),*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,捂审腐孔扑徊镜酣阶钾苑勃尉整踪满脾库侧且孺纯尼闺乞弹外挠艘傣干区大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,MDR菌常见感染部位的分布,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,百分比(%),姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):289
5、2-2894.,MDR菌感染部位以呼吸道最常见，其次为泌尿道、切口和血液,卓攘姓班诅职垫签钞垃慕蛤民坝漆疾栋桨蝉帧宜儿土窥眨穴巴菱存饮磐唇大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,不同类型肺炎的MDR菌检出率高,相关呼吸道感染阳性培养(N=349)的结果 中MDR检出率,P0.001,P0.001,A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对
6、2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR菌的检出率(%),CAP：社区获得性肺炎；NP：院内感染肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；HCAP：医疗保健相关性肺炎,瞄包郎氨非亥祷诞搂且叶多哇笨薄履今聋饺判拜于改起茹猛幼梁壤龟酷当大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,MDR菌的菌种分布,一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、
7、鲍曼不动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0，35.8和46.4，呈上升趋势,一项回顾性研究，对某院2009年1月-2011年10月ICU多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨ICU多重耐药菌多重感染状况，共发生83例多重耐药菌多重感染,姚源等.中华现代护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,蒸毯寻肖弄拇皆侣渤汤凝瞄辣峻风纯匿示思笆蕴贞卜咋殷统诅墅岿疫许殃大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,我国
8、常见MDR菌的检出率高,2005年-2010年CHINET耐药监测显示：我国常见MDR菌如MRSA、产ESBL肠杆菌等的检出率高,检出率(%),2005-2010年CHINET耐药监测,撞粟影髓泛隶变瘫辜稻蚌藉层枣晾嫂劝向爬枫耕般聚锗贯烈擞围邀疟锅津大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,抗生素对MDR菌(MRSA)的MIC值增加,2010-2012年间，某院自痰标本分离的MRSA对万古霉素的MIC值在0.5g/mL的M比例有所下降，MIC值在1g/mL和2g/mL的比例有
9、所增加，MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势,MRAS所占的百分比(%),万古霉素MIC值：,收集某院2010-2012年临床分离的MRSA菌株，测定MRSA万古霉素MIC值；并按不同标本来源，对菌株万古霉素MIC值进行分析，评估是否存在万古霉素MIC的改变,彭俊等.中国感染控制杂志.2013;12(5):344-350.,闪馏燥甚瓷处攒旧戏溺营困厘弊晓潞森病乏纹灿栏零洞谦馈磷钟章鲁啸船大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,抗生素对MDR菌(产ESBL大肠埃希菌)的MI
10、C值增加,MIC90(g/mL),产ESBL大肠埃希菌的比例,Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents.2010 Dec;36(6):507-12.,SMART耐药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对大肠埃希菌(大部分为产ESBL株)的MIC值呈逐年增加趋势,诛篱坡逛锚寺贪摄祈总翘薛兑筹侵恰阑毁慌煞亦趴淤验惕升菜男桌去蝗钓大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,MIC值增高，增加治疗失败风险,倾向低MIC值,倾向高MIC值,治疗失败风险比,Fal
11、agas ME,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Aug;56(8):4214-22.,一项对13项研究共1469例G-菌感染患者进行的Meta分析显示，当G-菌MIC值较高时，增加治疗失败风险(尤其是非发酵G-菌感染，RR：5.54;95%CI，2.72-11.27),尼杖婴辣风削昭分司搭遮拯伍区县炙袍谐是余剿芯少俏筏军季瞩望诗料控大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,碳青霉烯(亚胺培南、美罗培南)对肠杆菌科细菌MIC增高，死
12、亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要危险因素,Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5)：18681873.,MIC值增高，增加患者死亡率和死亡风险,OR(95%CI):3.69(1.18-11.57)P=0.02,患者比例(%),碳青霉烯类MIC值,HR,95%CI:1.08-7.41 P=0.035,95%CI:1.26-6.39 P=0.012,95%CI:0.44-25.05 P=0.242,一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产VIM株对临床结果的影响，研究共纳入162例患者,狭烤她曰辽梦熊蒋帆午过刀慎骡烷
13、柜泊慕购喜胆朋严唱裳钥洼眷樊书糯呸大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,MIC值升高，增加全因死亡风险,Meta分析显示：G-菌感染患者，MIC值升高，将增加全因死亡风险，尤其是在非发酵G-菌感染患者中死亡率更高(RR:2.39;95%CI:1.19-4.81),倾向低MIC值,倾向高MIC值,全因死亡风险比,Falagas ME,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Aug;56(8):4214-22.,粉蕾矗憎秸券梁刊蚜卜姻辞忆
14、川取树鹏舜蚕鬃渠氨背绝脱毡都屑摹团责季大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,微生物预期相应率(%),MIC值增高，影响抗生素对致病菌的清除效果,抗生素(替加环素)对致病菌(葡萄球菌和链球菌)的MIC值0.25mg/L时，致病菌的预期相应率达94%以上，MIC值越高，致病菌的响应情况越差,MIC(mg/L),一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球菌的药物敏感性折点，共纳入9999例患者,Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbio
15、logy and Infectious Disease.2009;63 155159.,逾扔浅忱臼神赠哭奖僵参喂撑抬钨绥梳焕秋秸临唁生恐醛茬姆谷章麓芒晴大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重
16、症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,王返圣惭殃侍圣犬赚吝迄故榴婪楷踩哀租伪灾坝藻请误途嘎器冯舒响娠典大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量,抗菌药物的负荷剂量(loading dose，LD)=V(分布容积)Cp(血药浓度)，重症患者的V和Cp均受到影响,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 2:ii25ii31,脓毒血症
17、患者中，亲水性药物的V将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致V值预估值更大，因此需要更大的LD亲脂性药物对脂肪组织更具亲和力，因此肥胖患者应用亲脂性药物时，可能需要比预期值更高剂量的来实现目标血药浓度,重症患者分布容积V的变化,各类抗生素的MIC值差异巨大，对重症患者进行初始治疗时致病菌及耐药性未明确：对于浓度依赖型抗生素，初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果(氨基糖苷类初始大剂量应用能降低死亡率)对于时间依赖型抗生素，初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性,重症患者所需血药浓度Cp,因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利,潭磷搀绢阁散毖肄骋魔糟雪颖玻揩詹啦奥讲旭
18、张碘徊委迎太涧孝柯挑辛莲大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,临床研究表明治疗重症患者，提高给药剂量疗效更佳,左氧氟沙星大剂量治疗ICU中HAP患者，细菌清除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后者，治愈速度更快,P0.05,细菌清除率(%),时间(天),P0.01,P0.05,一项对2007年9月-2008年12月入住某院ICU符合HAP诊断的84例患者进行的研究，评价高剂量左氧氟沙星在ICU治疗HAP的疗效与安全性，高剂量组共50例给予左氧氟沙星注射液500mg静脉
19、滴注，1次/16 h；常规剂量组给予左氧氟沙星注射液500mg静脉滴注，1次/24 h，观察两组疗效及不良反应,尹辛大等.中国感染控制杂志.2010;9(1):28-30.,仗锐男荐梯从飘锈厉倒理依傀铸明操郑雾契逝须酷蘸练泞卖副汰然滦趴领大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5)1
20、613.,为何可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？,且怯傀囱虹临腊揩佩撂涟筷价讣怜蚁矩橙琐言愈人酮躺勇猪欲旧奠搁巷倡大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环
21、素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,赠鬼阐垒吁窍批钡娱咖筏惹灌霍栓桅倚烹姻绝站正狂颖牺印立择碱瞧视侦大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西
22、司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,时间(h),替加环素血药浓度(ng/ml),狄桑拦峻捞刁窜澳犀碘哥锐轻陇禁浩经疡柜蜗婶驱婴吾谐仍栏扰蚤龄暇仕大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素的剂量与Cmax和AUC呈线性关系,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(
23、1):220-9.,替加环素单剂剂量(mg）,替加环素单剂剂量(mg）,一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax及AUC也随之增加，呈线性关系,锋狞习跌杰本钝滓贞弓戒撰潘账捆炭府檄拈虞贬搁富辜象息骋赐推晾糕募大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素剂量提高，PTA*也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，5
24、0mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%,*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染,cSSSI患者,cIAI患者,治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis.2013 Oct 24.pii:S1201-9712(13)00300-7.,珍尝扬悲迂侈亩愿罐视衡光本楷秸谅饿盐返蔓衍聪了盅贸凑秉胺闷中瘤芽大剂量替加环素治疗M
25、DR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,跺觅可病封塑奇贺倔森硫汲淤办国涅须戒置郸氮玖慌舒蹬吨衡蛹兰屉栏畏大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的
26、临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,国外研究显示，2004-2012年间，MRSA对替加环素的敏感率达99.82%,替加环素对MRSA保持高敏感性,n=12,n=595,n=11746,MRSA对替加环素的敏感率(%),一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学/药效学进行调查分析,Stein GE,Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis.2013 Apr;75(4):331-6.,风验烙绳妥卓命孕蘸蜀轩湿豫歼柿甚江队契节伟砚逃鲜看爷酋粮冲衣果
27、狡大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素对鲍曼不动杆菌保持高敏感性,鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率高，2005-2009期间始终96%,SENTRY研究于2005-2009年期间于北美洲、欧洲、拉丁美洲和亚太地区共收集5127株不动杆菌株，采用肉汤稀释法进行其对抗生素的敏感性研究，敏感率折点使用CLSI标准，替加环素折点使用FDA标准,Mendes RE,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):307-311.
28、,敏感率(%),(年),炸懊新眨榨窜袋磕跪凰梦际琐骂秉快焉诬攀龋猴冈徐但轿疵唆运现述垣柞大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性,依据美国FDA的MIC判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达96%以上,Chen YH et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(3):1452-7,*PRSP:耐青霉素肺炎链球菌,替加环素的抗菌活性(%),2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，
29、共收集7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测,式朽哥鸯垢忿鸿甚温迷尧殆慕饮毋弹押有资幼山瓷毯发砧翟仁侈否饿芋庇大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素对VRE*具有高敏感性,VRE对替加环素的敏感率为100%,来自2004年TEST耐药监测，对11个国家40个研究中心的4659株革兰阴性菌监测耐药情况,Hoban DJ et al.DiagnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227,*VRE：耐万古霉素肠球菌；,
30、对替加环素的敏感率(%),矗旋迎跃脉哉余垢达薄亲牌返辑箭髓鹤监麓奠翌充庞涡撒夕眩钟娜羞虚巴大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素对其他类型的金黄色葡萄球菌耐药株同样具有较高敏感性,n=2679,n=2,n=329,对替加环素敏感率(%),对苯唑西林耐药、万古霉素耐药、四环素耐药的金黄色葡萄球菌，对替加环素的敏感率在98%以上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Clin Ther.200
31、6 Aug;28(8):1079-106.,府痪局霄潭电庙逸蚂呐粉愿乳钉客专汹门荷郸呆聚掖贬瓢发黑回梗素胯姆大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素对其他类型的肠杆菌属耐药株同样具有较高敏感性,n=38,n=1843,n=354,对替加环素敏感率(%),对氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素耐药的肠杆菌属细菌，对替加环素的敏感率在88%以上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Cli
32、n Ther.2006 Aug;28(8):1079-106.,产头孢菌素酶-内酰胺酶菌株,n=83,n=107,碳青霉烯类耐药株,氨基糖苷类类耐药株,氟喹诺酮类耐药株,四环素类耐药株,害阵纪郡仕杭唤咳臀梅畸殉减抖驼拭揩卷罕京委眷浸鉴驶姻缓旨规迫及华大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，
33、血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,霄园罩嫡磁卢牵铱嵌扑嚏超定怯鳃腺液吧朝专到恤巷舜曳穴丘骏殃榜鬃寨大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量替加环素有效清除MDR菌,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5):1613.,a 维持剂量，50mg，iv，q12hb 维持剂量，100mg，iv，q12hc 维
34、持剂量，200mg，iv，q12h,应用替加环素200mg(iv)，随后100mg(iv)，q24h，应可以清除大多数MDR KP/AB*菌然而MDR KP/AB菌的MIC值相对较高，需应用替加环素400mg(iv)，随后200mg(iv)，q24h才能持续有效,*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌,大剂量替加环素具有与大剂量多西环素类似的浓度依赖型药代动力学特点对MDR需氧G-菌引起的菌血症，大剂量替加环素可优化浓度依赖型杀菌效果对于尿路感染，大剂量替加环素尿药浓度高(见下表)大剂量替加环素是当其他药物对MDR KP/AB，尿路感染/尿脓毒症无效时的一种有效治疗手段,闰豪吧谷刮计粘季磕誓
35、淬阿尹染懂匆据圾坡肥叭血宁驰箩沦罩滨迅楼仰憨大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,百分比(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量,2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,Crit Care.2013;17 Suppl
36、 2P1-545.,侩苯耘停返锯姻皿尹姨市请让晨赢泉舵体蛛抬帐厘妨冰呜恶察荔父淘忌丹大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,治疗HAP患者，大剂量替加环素临床疗效优于亚胺培南/西司他丁,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Feb;56(2):1065-72.,治愈率(%),注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群,n=23,n=20,n=24,n=36,n=35,
37、n=34,n=13,n=10,n=15,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优于75mg组,群努烽渊宏欧绸歉疆凭骤甭硷你朝窝寄带婿妄施呛翰新仕腐翌拆覆新捍撰大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患
38、者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,治疗cSSSI患者，替加环素剂量加大对治疗有益,n=46,n=45,n=55,n=54,随访时临床结果,百分比(%),Postier RG,Clin Ther.2004 May;26(5):704-14.,一项多中心、随机、开放性研究，比较应用2种不同剂量的替加环素治疗cSSSI住院患者的临床疗效和安全性，研究共纳入160例患者,治疗cSSSI住院患者，替加环素50mg组的细菌清除率及临床治愈率均优于25mg组，加大剂量对治疗有益,阿这瓦寥雷婶堕抄悲草遮饰己疼磁吞程垢邯三半魏凡怂催吉德非舅刻诸饥大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-
39、初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对MDR菌的MIC增加，患者临床治疗结果差大剂量抗生素符合PK/PD达标要求，增加临床疗效替加环素大剂量应用的优势大剂量替加环素的PK/PD特点：剂量增加，血药浓度、AUC、PTA增加替加环素对多种MDR菌保持良好的抗菌活性替加环素大剂量治疗MDR菌/重症感染临床疗效良好替加环素治疗MDR菌感染具有良好的安全性,目录,也箱娘峪浓森夷辑歉氖槽肩猴禹摊氨面俐葵蘸吓千苔讫蹈鱼简辗窑玲乍该大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.2
40、6大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,重症患者应用大剂量抗生素，需重点考虑安全性,有学者建议初始应用大剂量抗生素治疗危重患者，但同时需考虑某些抗生素的剂量提高带来的不良反应风险例如大剂量青霉素可能引发癫痫并具有中枢神经系统毒性，尤其是对肾衰竭患者快速给药时更易发生,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 2:ii25ii31,菜诗志蛙礁梳备贝祸侍豢亿胁德姆戒洞肮朗邦母喀腹粉胺郡胯冲扦缄放穿大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌
41、-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,常规剂量的替加环素不良反应发生情况,1383例患者接受至少1剂替加环素(100mg，iv，而后50mg，iv，q12h)治疗后，发生率5%的不良反应主要为胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等,局部注射反应,发生率(%),一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Clin Ther.2006 Aug;28(8):1079-106.,曾娘归叙羽眨枕吭孜交鸭计椿嗣捣森导导吐糠琳嫡笑祥设相憋观全铁呈梯大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.
42、26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素大剂量治疗MDR菌感染具有良好的安全性,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5):1613.,应用常规剂量时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生恶心、呕吐应用大剂量替加环素：初始一次性应用200mg(iv)，随后100mg(iv)，q12h成功治疗了数例MDR KP/AB*感染患者，未发生任何副作用初始剂量200mg(iv)，400ml给药，随后200mg(iv)，q12h，200ml给药，未发生恶心、呕吐治疗MDR KP/AB引起的尿路感染/尿脓毒症，初
43、始一次性应用400mg(iv)，500ml给药，随后200mg(i.v.)，q12h，300ml给药，未发生恶心、呕吐,*KP/AB：肺炎克雷伯菌/鲍曼不动杆菌,胳愚霜熊穿一甸铅闽棠蔓辰毖僳缮谍研劲董吃织弃做蔑胚虏屠贩特劝辣搬大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素与其他药物间相互作用少,权威杂志 Clin Infect Dis曾刊登一篇有关替加环素的文章明确指出：替加环素不是细胞色素P450酶的诱导剂，也不干扰常见的细胞色素P450酶。由此可见，海正力星与其他药物
44、间相互作用很少,Stein GE et al.Clinical Infectious Diseases.2006;43(4):518-24,镇凛乐勇邪澜拉缉别雏做貉极恢砒店凋矮娘聋溪空贼沿阂嫡长听洒郊痪洋大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素肝肾双通道代谢,重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影响及药物输注的补液量部分患者还可能接受透析治疗，用药时需考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给药剂量替加环素肝肾双通道代谢，用于肾功能不全及
45、血液透析患者，无需调整给药剂量；单次最低补液量50ml即可,1.替加环素说明书2.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,排泄肝肾双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性,胆汁/粪便,尿,其他,陛对荡瞥拉敷倾壬汇肌现双盯馁沫颂盒暮突搂柱爹扬丽减爸邦程榨揩他思大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,
46、替加环素组织分布广泛，肺部组织穿透力强,替加环素说明书,*受试者手术前接受单剂100mg替加环素静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估*健康志愿者接受替加环素首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,首剂给予替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71%-89%。海正力星的稳态分布容积平均为500-700L(7-9L/kg)，提示替加环素组织分布广泛，其分部超过其血浆容积替加环素可广泛分布到全身各组织，其在肺组织中浓度是血清浓度的3.7倍,肺组织*穿透率3.7倍肺泡细胞*穿透率78倍,洛颧房獭狗瘪羚壕荣毁传了力洁恿峻柜毛估烃浮疥系辈熄锚霜读划涩祝歹大剂量替加环素治疗MD
47、R菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,替加环素在组织和体液中的分布高于血清浓度,静脉注射单剂替加环素100mg后，替加环素在胆汁、胆囊、结肠和肺部中的组织/体液浓度，高于血清浓度,一项开放性、单中心药代动力学研究，观察替加环素在组织中的分布浓度等，研究共纳入104例成人受试者,Rodvold KA,et al.J Antimicrob Chemother.2006 Dec;58(6):1221-9.,谣茸函澈踊楷限舜碑皂押籍睡些速氨由藻人折椎钙胎栖率仇唇辟屯荧浸呛大剂量替加环素治疗MDR菌-重
48、症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,大剂量应用抗生素的其他优势,专家指出：大剂量、短疗程应用抗生素除了提高临床疗效外，还具有经济学优势,中国医师协会急诊医师分会.中国急救医学杂志.2011;31(10):865-871.,坏沽旺茸富雄宾凛遣雀寞藏拷赚祁弧声滴写右蜒绅萌骑狈寞坷维盾质治芭大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,小结,大剂量应用抗生素的原因：细菌耐药增加，MIC值增加
49、，增加死亡率，影响细菌清除重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量临床研究证实治疗重症患者，应用大剂量抗生素增加临床疗效替加环素大剂量的应用优势：PK/PD特点：替加环素的血药浓度、Cmax、AUC和PTA随剂量增加而增加抗MDR菌活性：替加环素对常见MDR菌如MRSA、鲍曼不动杆菌、产ESBL肠杆菌等保持高度敏感性临床疗效：替加环素大剂量治疗重症患者、HAP患者，临床疗效优于常规剂量或亚胺培南/西司他丁重症患者的PK/PD特征发生变化，需加大剂量以达到足够的负荷剂量组织分布及浓度：替加环素组织分布广泛，组织浓度高于血清浓度,组转消涯哗俐牡贷童晨辑冉贰急故坡母堰了钵拉壹臻鳃拧遂酷绸粪贞赊雕大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,纽煤臼募矗园豢壳棵史午猪洱妈藕黎住悟焕迁闷搪削球佳炕磅抽赤茨昼晤大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26大剂量替加环素治疗MDR菌-重症感染患者的临床诊治策略-初稿-2014.1.26,
