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1、替加环素在多重耐药菌感染治疗中的应用,抗感染治疗的种类,经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗,3,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30
2、,40,50,60,70,P 0.001,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,重症感染需要及时有效治疗,Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.,2154 patients with septic shock78.9% got effective antimicrobial therapy,5,恰当的初始抗感染治疗,合适的抗菌药物选择Matches antibiotic sensitivities of th
3、e organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有效浓度Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）Use optimal dosing (PD profiling) （合适的剂量，PK/PD）-MICSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径）,ATS/IDSA Guidel
4、ines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,抗菌药物耐药性造成不恰当治疗,耐药性越高不恰当起始治疗比例越高,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,MDR致病菌感染危害严重,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响,患者百分比(%),MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率,P0.001,P=0.003,P0.001,Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHE
5、MOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,替加环素的上市,多重耐药菌感染的治疗带来的变化 1、为部分无药可用的细菌感染提供了有效治疗药物 2、为多重耐药菌混合感染提供了更有效的药物 3、为脏器功能患者提供了高安全性药物,替加环素广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体,6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011.9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；V
6、RE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294.12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimic
7、robial Agents. 2011;37:562-566.13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L）,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）,李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2009-2010年监测报告,替加环素肝肾安全性好,约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除,33%*经尿液排泄,*：8%经其他途径排泄,天解肝肾
8、双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量,14,替加环素的目标治疗,碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗 1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌 2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌多重耐药菌混合感染 治疗 1、MRSA+耐药阴性菌 2、多种耐药阴性菌,15,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae,K.
9、pneumoniae,产KPC酶菌株的耐药性,18,CRE菌株除对所有内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药,胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究,19,CRE的抗生素治疗选择,碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素 （Polymyxins）替加环素 （Tigecycline）磷霉素 （Fosfomycin）联合用药：利福平 、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等,20,碳青霉烯类抗生素PK/PD参数,21,26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L）,Souha S. Kanj, Mayo Cl
10、in Proc. March 2011;86(3):250-259,24,Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：,Elizabeth B. Hirsch, J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125.,25,替加环素-PK/PD,静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-：4.2-5.8mg.h/L半衰期 ：1624h,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 470480,26,治疗前替加环素MIC可
11、预测临床疗效,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,2022/12/5,27,可编辑,28,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success.,29,替加环素药代动力学特性分布,替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0
12、.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,30,产KPC大肠埃希菌药敏,阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天,26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L）,替加环素治疗CRE感染联合用药,磷霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情
13、况）,替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）,耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件，是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,药敏发现其大多为： MDR、XDR和PDR,耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,1-2种敏感（粘菌素和替加环素）,能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药,3类耐药头孢菌素 碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮 氨基糖苷,不动杆菌感染的药物选择,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多
14、粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）,李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2009-2010年监测报告,替加环素联合用药,CRAB感染治疗：,舒巴坦或舒巴坦制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类SMZco,替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）,嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物,磺胺甲噁唑-甲氧苄啶内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合
15、剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素-天解）黏菌素,替加环素,体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分别为0.5-2mg/L和1-4mg/L，但临床经验有限首剂100mg，之后50mg q12h主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常,替加环素：时间依赖性,长PAE,45,替加环素线性药代动力学特性,Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,HAP2000研究设计方案,研究目的：观察与评价高剂量替
16、加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗效与安全性,研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例,替加环素75mg Q12h,1:1随机分组,亚胺培南1g Q8h,14天,给药方案：替加环素75 mg BID；替加环素100mg BID；亚胺培南 1g Q8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段,ECCMID 2012 Apr. 2nd，P.C.McGovern et al.,替加环素100mg Q12h,三种方案临床反应率对照,ECCMID 2012 Apr. 2nd，P.
17、C.McGovern et al.,每天6支，高剂量泰能,三种方案死亡病例数比较,ECCMID 2012 Apr. 2nd，P.C.McGovern et al.,三种方案严重AE的比较,ECCMID 2012 Apr. 2nd，P.C.McGovern et al.,严重AE(副反应)包括 sepsis/septic shock,替加环素为多耐药菌的感染带来的变化,碳青霉烯类或者其他抗生素疗效不佳多种病原体混合感染头孢菌素过敏，伴有肾功能不全或具有发生肾功能不全危险因素者,MDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌MDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌MRSA、VRE,替加环素经验用药,替加环素的目标用药,Thank You !,2022/12/5,52,可编辑,
