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1、替加环素在ICU重症感染中的应用,安医大附属巢湖医院重症医学科 王 渊,一、ICU的感染特点,国外资料报道，ICU的医院感染发生率较普通病人高3倍以上。国内报道ICU的感染率在10%50%不等。,1、高发病率,2.高耐药性,耐药菌感染发生率 ICU(7 days)/普通病房:23倍 50%：多重耐药菌感染,多重耐药问题更突出 鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱B内酰胺酶(ESBL)菌,院内感染主要耐药菌产ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌,G菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G菌检出率高,检出率（%）
2、,*在G菌中的检出率,汪复等，中国感染与化疗杂志，2013；13（5）:321-329,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,3.高度危险性,混合性感染 G和G菌；细菌和真菌,发生Sepsis 3080%,4.高死亡率,2580%Sepsis 死亡 10%Sepsis 不恰当抗生素治疗 死亡率增加 15%不动杆菌属及铜绿假单胞菌感染，死亡率最高。SICU中 VAP相关感染的死亡率 50%,二、细菌耐药现状,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobac
3、ter baumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病 及死亡的重要原因。,革兰阴性杆菌耐药性监测数据（2012年）,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院上海儿科医院湖北同济医院广州医学院一附院上海市儿童医院,安徽医科大学一附院浙江邵逸夫医院甘肃省人民医院新疆医大一附院昆明医学院一附院中国医大一附院天津医科大学总院,2012年15家医院9576株克雷伯菌属耐药率（%）,2012年15家医院7271株铜绿假单胞菌耐药率（
4、%）,2012年15家医院8739株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)的耐药率（%）,2012年15家医院14154株大肠埃希菌耐药率（%）,鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药性变迁,中国感染与化疗杂志，2007，7：279-282 中国感染与化疗杂志，2008，8：1-8中国感染与化疗杂志，2009，9：196-200 中华医学杂志，2001,81（1）8-17,我国MRSA检出率较高,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,检出率（%）,MRSA对常见抗菌药物耐药严重,MR
5、SA对目前已经上市的所有-内酰胺类抗菌药物耐药研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-3842.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4,耐药率（%）,万古霉素的大量应用导致 金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重,1.Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-94 2.Khosrovaneh A et al.Clin Infect Dis.2004;38:1328-30
6、.,随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌(包括MRSA)不仅出现MIC值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株1-2,1996年日本首次发现VISA2002年美国发现8例VISA、1例VRSA2004年一项对22例MRSA菌血症患者的研究结果显示：3例hVISA(13.6%),VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌,中国2005-2010年VRE分离率（%）（CHINET DATA）,三、细菌耐药概念,细菌耐药概念,多重耐药（MDR）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（PDR）:细
7、菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA（多重耐药的铜绿假单胞菌）,PDR-AB（泛耐药鲍曼不动杆菌）;ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（产KPC酶、包括产NDM-1细菌）,MDR/PDR病原体导致的感染，抗生素选择余地极度有限,特别是耐药的鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类耐药的G-菌,四、重症感染患者治疗,ICU重症感染抗菌治疗策略,lvarez-Lerma F,et al.Drugs.2012 Mar 5;72(4):447-70.,起始充分治疗显著降低患者病死率,与
8、起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,病死率（%）,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,Eur Respir J 2006；27:158-164.,起始充分治疗n=24,不适当治疗+治疗延误n=52,治疗延误n=36,不适当治疗n=16,p 0.01,p 0.01,p 0.05,未接受起始充分治疗增加死亡风险,一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。,21天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者,Tumbar
9、ello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.,OR=6.46，P0.001,重症感染患者的降阶梯治疗,降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生,获得可靠的细菌培养和药敏结果，考虑及时换用有针对性的窄谱抗菌药物,初始充分治疗(重锤猛击),抗菌治疗应尽早开始,适当治疗和充分治疗：采取强效广谱抗生素经验性治疗，尽量覆盖可能的致病菌，同时考虑患者病情、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗等因素选择用药；抗生素剂量充足，保证最大疗效,用药48-72小时后,降阶梯靶向治疗,第一阶段,第二阶段,升阶梯治
10、疗增加患者的病死率,病死率%,研究显示，降阶梯、不改变治疗方式及升阶梯相比，升阶梯显著增加患者死亡率,P=0.001,一项前瞻性、观察性队列研究，对美国20家ICU共398例疑似VAP患者进行研究,Kollef MH,et al.Chest 2006;129:1210-1218.,五、替加环素介绍,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,在D环9 位上增加甘氨酰胺基,替加环素：第一个甘氨酰环类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制,1、产品说明书。2、Zhanel et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2006;
11、4(1):9-25.,替加环素：有效对抗四环素类两大耐药机制,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力,替加环素药代动力学特性分布,替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为
12、71%至89%,1.泽坦(注射用替加环素)产品说明书3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,替加环素PK/PD特性良好，快速达到峰值,首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予50mg，研究显示：约1小时后达到血药峰浓度1-3,给药后时间(h),替加环素安全性良好,约有59%通过胆汁/粪便排泄消除,33%经尿液排泄,8%经其他途径排泄,肾脏安全性好
13、：肾功能不全及血液透析患者 无需调整剂量肝脏安全性好：轻中度肝功能损害患者无需 调整剂量老年患者无需调整剂量最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 恶心发生率26%(轻度17%,中度8%,重度1%)呕吐发生率18%(轻度11%,中度6%,重度1%),1.(注射用替加环素)产品说明书,替加环素,肝肾双通道排泄,替加环素药代动力学特性 抗生素后效应(PAE),替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al.Int J of Antimicrobial Agents 25(2005)185192,对肺炎
14、链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,1,1,2,覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌,6.Gilbert DN,et al.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.Hu F.et al.J Med Microbiol.2011.,x,x,x,x,x,x,x,x
15、,x,x,x,x,x,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感,11.Stephen P.Hawser,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:288294.12.Michael J.Dowzickya,et al.International
16、Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566.13.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,替加环素,替加环素的抗菌谱广,替加环素对G+菌的抗菌活性强,导致IAI的主要G+菌包括：屎肠球菌 10.8%粪肠球菌 7.4%凝固酶阴性葡萄球菌 5.6%金黄色葡萄球菌 4.4%,MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,
17、杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.,SENTRY研究显示：替加环素对G-菌的敏感率高，均达96%以上,2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定,ESBL：超广谱-内酰胺酶；空白：文中无数据,1、DavidJ.Farrell et al.Journal of Infection.2010;60:440451,替加环素对G的体外抗菌活性,举例说明：,1、碳青霉烯鲍曼不动杆菌2、碳青霉烯耐药肠杆菌3、MRDS、VRE,a:CLSI M1
18、00-S20折点标准(2010)；b:EUCAST折点标准(2010)；C:以替加环素对肠杆菌的折点(2 g/mL为敏感)用于比较；d:未测定；:无数据,1、Mendes RE et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68(3):307-11.,2005年-2009年的数据表明：碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感率逐年降低，替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感率始终保持稳定状态，总体敏感率高于96%,替加环素对鲍曼不动杆菌敏感性保持稳定,替加环素有效治疗 多耐药鲍曼不动杆菌,Vasilev K et al.J of Antimicrob
19、ial Chemothera.2008.62,Suppl.1,i29i40,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素/多西环素/多粘菌素/氨基糖苷类/碳青霉烯类等含多粘菌素E舒巴坦合剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类含替加环素舒巴坦合剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类/多粘菌素E/喹诺酮类/氨基糖苷类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类等,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,国内数据：碳青霉烯暴露后替加环素的敏感性,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、Sader HS et al.Diagn Micr
20、obiol Infect Dis 2005;52:203-208.,产碳青霉烯酶肠杆菌的治疗推荐（1）,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-259,Carbapenem：碳氢酶烯类 colistin：粘菌素 fosfomycin：磷霉素,产碳氢酶烯酶的肠杆菌,Empirical：经验治疗 directed：目标,对碳青霉烯类的MIC8g/ml可碳青霉烯类联合替加环素或粘菌素类或氨基糖甙类无碳青霉烯类MIC值或值 8g/ml不可使用碳青霉烯类，以免进一步引发选择性耐药在替加环素、粘菌素类、氨基糖甙类中选择，组成联合治疗,产碳青霉烯酶肠杆菌的治疗推荐（2）,Ga
21、briel LH et al.J of Chemother.2013;0:1-12,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,替加环素已批准适应症,FDA批准的适应症：cSSSI 成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染CAP 社区获得性肺炎cIAI 成人复杂性腹腔感染,1.(注射用替加环素)产品说明书,权威指南推荐替加环素治疗cIAI,cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶,替加环素经验用药,碳青霉烯类抗生素疗效不佳,尤其是合并耐药革兰阳性菌
22、感染,推荐的给药方案：首剂100mg，然后每12小时50mg，静脉滴注替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约3060分钟。,注：轻至中度肝功能损害（A级、B级）患者无需调整剂量；重度肝功能损害（C级）患者，替加环素剂量应调整为100mg，然后每12小时25mg。,用法用量,小结,ICU比其他病房易发生重症感染对碳青霉烯耐药的不动杆菌和MRAS有逐渐增加趋势ICU重症感染抗菌治疗策略有尽早开始抗菌治疗、抢先治疗、以PK/PD指导抗生素应用、适时“降阶梯”治疗多重耐药菌混合感染，选择联合用药替加环素具有超广的抗菌谱，抗菌活性强替加环素PK/PD特性良好，临床疗效好，并且安全性良好替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药,谢 谢,
