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1、1,替 加 环 素 的 药 学 特 点,.,1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代,.,抗生素上市以来的耐药：1920- 60 G + 葡萄球菌耐药1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs AMPC 金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 其他 MDR-TB,多重耐药G- 杆菌,-,-,在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,.,信号和警示多重耐药预
2、示我们进入了“后抗生素时代”！2011年WHO世界卫生日主题： 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”,.,替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？,.,6,泰阁的化学结构,Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.,米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素,(minocycline),分子式：C29H39N5O8,替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧
3、菌)避免了四环素类的耐药机制,.,7,1、产品说明书。,泰阁(替加环素) 抗菌作用,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,.,8,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,1、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍),外排泵
4、,01,.,Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白,The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ),Greer ND. Proc (Bayl Univ Med
5、 Cent). 2006;19:155-161.,.,抵御耐药机制: 外排泵,替加环素( )的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（ ）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（ ）,Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.,.,泰阁(替加环素) 药代动力学特性,11,.,12,Cmax 随剂量呈线性增加,Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,.,13,AUC随剂量呈线性增加,Adapted fr
6、om Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,.,泰阁(替加环素) 药代动力学特性分布,替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，其分布超过血浆容积根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,1、产品说明书。,5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替
7、加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,.,替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便,代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径,1、产品说明书。,胆汁/粪便,尿,其他,.,替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少,1、产品说明书。,.,17,特殊人群代谢：肝功能障碍,Child Pugh A 患者代谢无变化无需调整给药剂量Child Pugh B
8、患者:系统清除率减少 25%半衰期延长 23%平均AUC增加 50%无需调整给药剂量Child Pugh C患者:系统清除率减少 55%半衰期延长 43%平均的AUC增加 105%负荷剂量不变，维持剂量减半至25mg,Tigecycline Prescribing Information (January 2011).,.,18,特殊人群代谢：肾功能障碍,药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1,Tigecycline Prescribing Information (January 2011).,.,替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间
9、隔,替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC， TMIC 药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h,1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.,对肺炎链球菌PAE为8.9h,.,20,替加环素每日给药两次，使用方便,1、产品说明书。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,02,NA未知,替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使
10、用方便,.,21,替加环素具有超广的抗菌谱,G+菌,厌氧菌/非典型菌,广谱覆盖,-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（除三代头孢菌素、碳青霉烯类）,三代头孢菌素,替加环素,糖肽类,碳青霉烯类,喹诺酮类,G-菌,耐药G+菌,耐药G-菌,铜绿,空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药,1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版,01,.,22,替加环素批准的适应症,治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI),治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染(cIA
11、I),社区获得性细菌性肺炎,已获FDA批准适应症,1、产品说明书。,简介,泰阁(替加环素)国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染 ：本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者,仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染，一旦获知培养及药敏结果，应该具之调整抗菌药物治疗。,.,23,用法用量,替加环素用于治疗复杂性腹腔内感
12、染的推荐疗程为514天,1、产品说明书。,本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量,简介,.,24,体外数据,.,25,CARES研究结果显示：泰阁(替加环素)对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性,泰阁(替加环素)对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.,替加环素,亚胺培南,总体敏感率(%),左氧氟沙星,N=665,CARES,.,26,CARES研究结果显示：泰阁(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高肠杆菌科,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.,肠杆菌科细菌
13、对泰阁(替加环素)敏感性高达97.8%,N=316,CARES,.,27,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.,CARES研究结果显示：泰阁(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌对泰阁(替加环素) 敏感性高达82.6%,N=46,CARES,.,28,CARES研究结果显示：泰阁(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高葡萄球菌属,葡萄球菌属对泰阁(替加环素) 敏感性高达100%,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.,N=66,CARES,.,29,CARES研究结果显示：泰阁(替加环素)对IAI常见
14、致病菌抗菌活性高肠球菌属,肠球菌属对泰阁(替加环素) 敏感性高达100%,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.,N=121,CARES,.,30,泰阁(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性,SENTRY研究显示：泰阁对G-菌的敏感率高，均达96%以上,2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定,ESBL：超广谱-内酰胺酶；空白：文中无数据,1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2
15、010;60:440451,SENTRY,.,31,泰阁(替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性,SENTRY研究显示：泰阁对G+菌的敏感率高，均达98%以上,2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定,MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据,1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451,SENTRY,.,32,新型抗菌药物泰阁 (替加环素)临床应用常见问题探讨,全新强效抗菌药物泰阁，经验性治疗多重耐药菌(MDR)感染的新选择 对“耐药阴性菌+耐药阳性菌+厌氧菌+非典型菌” 均高度敏感 肝肾安全性卓越，肾功能不全及透析无需调整剂量,.,.,
