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1、心境稳定剂在双相障碍管理中的价值,浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科 陈炜,主要内容,波动性心境是双相障碍的主要特征心境稳定剂是减少心境波动的基础主要心境稳定剂比较,主要内容,波动性心境是双相障碍的主要特征心境稳定剂是减少心境波动的基础主要心境稳定剂比较,双相障碍是一种多维度的疾病,亚症状的躁狂(轻躁狂),躁狂发作,抑郁发作,躁狂发作,缓解期,亚症状的抑郁(恶劣心境),双相障碍起病症状多样,Koukopoulos A,et al.J Affect Disord.2013;151(1):105-10.,抑郁发作起始,躁狂/轻躁狂发作起始,发生率,双相障碍的心境极性波动频率高,Birmaher
2、 B,et al.Dev Psychopathol.2006;18(4):1023-35.,每年心境极性波动频率超过5次患者超过60%,每年心境极性波动频率（次/年）,患者百分比,双相障碍患者2年随访中各种状态的时间百分比,Tohen M.Am J Psychiatry 2003;160:2099-107.,2年随访中一半时间存在症状波动,病程中抑郁症状占大多数,146例双相型患者，随访12.8年,83例双相型患者，随访13.4年,占周数%,JuddLL,et al.Arch Gen Psychiatry.2002.59(6):530-7.,JuddLL,et al.Arch Gen Psyc
3、hiatry.2003;60(3):261-9,双相抑郁间接经济成本更为显著,2009年美国的双相患者直接和间接费用的估算表明，双相障碍给个人和社会带来巨大的经济负担，且间接费用约为直接费用的4倍。,Miller S,et al.J Affect Disord.2014;169 Suppl 1:S3-11,间接费用（生产力丧失）：$120 billion(79%),直接费用：$31 billion(21%),对间接费用的影响：抑郁相 躁狂/轻躁狂相,对直接费用的影响：躁狂/轻躁狂相 抑郁相,不使用心境稳定剂是双相抑郁患者心境波动的重要原因,中国58.9%的精神科医生认为不使用心境稳定剂是双相抑
4、郁患者转躁的重要原因,针对我国大陆具有副高或正高职称的精神科医生的调查，n=56,金卫东,等.山东精神医学,2004,17(3):129-32.,58.9%,延迟使用心境稳定剂增加自杀风险,Nery-Fernandes F,et al.J Affect Disord.2012;136(3):1082-7.,自杀比例,从第一次发作到第一次使用心境稳定剂的时间（年）,主要内容,波动性心境是双相障碍的主要特征心境稳定剂是减少心境波动的基础主要心境稳定剂比较,心境稳定剂有效抗躁狂,一项荟萃分析，纳入18项随机、对照研究，涉及14256例诊断为双相障碍型患者，旨在观察包括心境稳定剂在内的抗躁狂药物对急性
5、躁狂的疗效，心境稳定剂包括锂盐、双丙戊酸、卡马西平等。主要有效性评估指标为急性躁狂评分和有效率。,Yildiz A,et al.Psychol Med.2015.45:299-317,躁狂症状评分下降的标准化均数差,有效率,心境稳定剂有效抗抑郁,心境稳定剂治疗急性抑郁抑郁症状量表评分下降明显，有效率显著高于安慰剂组,Selle V,et al.Pharmacopsychiatry.2014;47(2):43-52.,一项荟萃分析，纳入24项随机、对照研究，涉及7456例诊断为双相型或型的成年患者，对包括心境稳定剂在内的治疗双相抑郁药物的疗效进行了评价。心境稳定剂包括双丙戊酸、锂盐、卡马西平等。
6、主要评估指标为MADRS或HDRS治疗前后差值和有效率。,使用心境稳定剂，有效减少心境波动,宋梓祥,等.精神医学杂志.2008.21(1):9-11.,联合心境稳定剂患者比例,P0.01,未转相患者联合心境稳定剂比例显著高于转相患者联合心境稳定剂比例,一项临床研究，纳入150例接受抗抑郁剂治疗的双相抑郁患者，旨在比较不同抗抑郁剂在双相抑郁治疗过程中转相率的差异。结果显示，抗抑郁治疗中联合使用心境稳定剂有助于预防转相。,使用心境稳定剂有效减少发作时间,抑郁相起始,使用心境稳定剂治疗期间，双相障碍发作时间50%的患者比例高,躁狂相起始,一项临床研究，纳入855例双相障碍型或型患者，旨在观察首发抑郁
7、或躁狂发作后病程的变化。结果显示，使用心境稳定剂治疗可以有效减少症状发作时间。,Koukopoulos A,et al.J Affect Disord.2013;151(1):105-10.,基于强有力的循证支持心境稳定剂被纳入多国指南,心境稳定剂贯穿双相障碍治疗全程,中华医学会.双相障碍防治指南,2015.,全病程治疗,急性期,巩固期,维持期,药物治疗原则,急性期：以药物治疗为主巩固治疗期：主要治疗药物(如心境稳定剂)剂量应维持急性期治疗水平不变；配合心理治疗十分必要；维持治疗期：确诊患者在第二次发作缓解后即可给予维持治疗；密切观察下适当调整药物剂量；去除潜在社会心理不良因素及施以心理治疗,
8、由于双相障碍几乎终生以循环方式反复发作，其发作的频率远较抑郁障碍为高，尤以快速循环病程者为甚。因此，双相障碍常是慢性过程障碍，其治疗目标除缓解急性期症状外，还应坚持全病程治疗原则以阻断反复发作。,中国双相障碍防治指南,症状缓解后维持期指南建议减/停非心境稳定剂,1.方贻儒,等.双相障碍抑郁发作药物治疗专家建议.中国神经精神疾病杂志.2013;39(7):385-90.2.中华医学会.双相障碍防治指南,2015.,指南关于维持期减/停药的建议,CANMAT 2013指南对心境稳定剂的推荐,加粗字体为新推荐或推荐等级变化的药物；CANMAT：加拿大心境和焦虑治疗指导组；SSRI，选择性血清素再吸收
9、抑制剂,Yatham LN,et al.Bipolar Disorders.2013;15:1-44.,主要内容,波动性心境是双相障碍的主要特征心境稳定剂是减少心境波动的基础主要心境稳定剂比较,探寻心境稳定治疗药物从上世纪40年代已开始起步,我国将锂盐作为治疗躁狂症的重要药物,锂盐预防双相发作最有效,Miura T,et al.Lancet Psychiatry.2014;1(5):351-9.,深蓝色为任何心境事件复发，绿色为躁狂/混合发作复发，浅蓝色为抑郁复发，深红色为耐受性，浅红色为接受度,双相障碍维持治疗：锂盐显著优于奥氮平、丙戊酸盐、喹硫平1995-2013年5089名双相障碍患者的
10、分析。以治疗失败为标准（定义为停药或者联用其他药物），当75%的患者治疗失败所需时间为：锂盐（2.05年）、奥氮平（1.13年）、丙戊酸盐（0.98年）、喹硫平（0.84年）,Hayes JF,et al.World Psychiatry.2016;15(1):53-8.,药物浓度安全范围窄3致畸风险潜在的肾毒性甲状腺及甲状旁腺毒性,锂盐治疗双相障碍存在局限与风险,1.Kupka RW,et al.J Clin Psychiatry.2003;64(12):1483-94.2.Del Grande C,et al.Journal of Psychopathology 2014;20:6-10.
11、3.Geddes J R.The Lancet,2013,381(9878):1672-1682.,研究表明，锂盐的预防作用在快速循环患者中仅为34%1研究表明，锂盐治疗混合型发作有效率仅为42.9%2,18年的研究发现：锂与肾功能损害、甲状腺功能减退、血钙增高有关 60岁以下的女性更容易发生,Shine B,et al.Lancet.2015;386(9992):461-8.,Shine B,et al.Lancet.2015;386(9992):461-8.,从1982-2014年的研究发现：锂与肾功能损害、甲状腺功能减退、血钙增高有关 60岁以下的女性更容易发生,双丙戊酸盐是理想的心境稳
12、定剂,1.Burton BS.Am Chem J.1882;3:385-395.2.Lemprire T.Encephale.2001;27(4):365-72.,中国临床使用意向高：一项国内研究显示接受心境稳定剂治疗的双相障碍患者中，丙戊酸钠的使用率最高，达47.4%，锂盐为25.9%1,严保平,等 中国神经精神疾病杂志.2014;40(4):241-244.,美国FDA批准双丙戊酸盐治疗躁狂发作，成为治疗躁狂发作的首选抗惊厥药,中国SFDA批准复方丙戊酸钠（/丙戊酸）缓释片,近40年临床应用经验，120多个国家广泛应用病例报告、开放研究和前瞻性对照研究一致公认丙戊酸盐的治疗作用,双丙戊酸是
13、理想的心境稳定剂,Bowden CL,et al.Int Clin Psychopharmacol.2010;25(2):60-7.,临床缓解：YMRS12，CGI-BP减分2,P=0.025,临床有效率(%),双丙戊酸盐对双相障碍躁狂相的临床有效率显著高于锂盐,一项随机、开放、平行的非劣效性研究，268例经历过躁狂或混合发作的双相I型障碍患者随机接受双丙戊酸盐(n=122，起始剂量为20mg/kg/d)或锂盐(n=135，800mg/d)治疗12周，比较两组药物治疗的疗效和安全性，主要终点指标是YMRS评分变化，在初始三周的治疗上，两者有效率相当，在治疗三月的有效率上双丙戊酸盐优于锂盐（P=
14、0.025）。,起始使用双丙戊酸治疗1周即显著改善双相障碍患者情绪状态,Winsberg ME,et al.J Affect Disord.2001;67(1-3):207-12.,抑郁 P 0.0001躁狂 P 0.05,周,情绪等级,一项开放、试点临床研究，纳入19例双相障碍型患者，旨在观察双丙戊酸起始治疗（882 mg qhs）双相障碍的疗效，为期12周。结果显示，双丙戊酸起始治疗1周显著改善双相II型抑郁和躁狂情绪状态。,双丙戊酸有效减少双相障碍患者情绪波动,分数,躁狂量表,抑郁量表,一项临床研究，纳入1例67岁患48小时快速循环多年的双相障碍患者，比较治疗前和使用双丙戊酸治疗4周后（
15、1800mg/天）患者在情绪、激素和行为等方面的变化，结果显示，双丙戊酸有效减少双相障碍患者躁狂和抑郁的情绪波动。,Juckel G,et al.J Clin Psychiatry.2000;61(8):585-93.,双丙戊酸有效减少双相障碍患者行为波动,加速反转数,天数,Dep：抑郁日Man：躁狂日,双丙戊酸治疗,未用药治疗,手写动作,一项临床研究，纳入1例67岁患48小时快速循环多年的双相障碍患者，比较治疗前和使用双丙戊酸治疗4周后（1800mg/天）患者在情绪、激素和行为等方面的变化，结果显示，双丙戊酸有效减少双相障碍患者手写运动的波动。,手写运动,Juckel G,et al.J C
16、lin Psychiatry.2000;61(8):585-93.,双丙戊酸有效减少双相障碍患者激素水平的波动,皮质醇,人生长激素,肾上腺素,天数,Dep：抑郁日Man：躁狂日,双丙戊酸治疗,未用药治疗,一项临床研究，纳入1例67岁患48小时快速循环多年的双相障碍患者，比较治疗前和使用双丙戊酸治疗4周后（1800mg/天）患者在情绪、激素和行为等方面的变化，结果显示，双丙戊酸有效减少双相障碍患者激素水平的波动。,Juckel G,et al.J Clin Psychiatry.2000;61(8):585-93.,双丙戊酸较锂盐治疗躁狂/混合发作：临床治愈率更高,Bowden CL,et al
17、.Int Clin Psychopharmacol.2010，25（2）：60-67.,P=0.025,一项随机、多中心、开放性实验，分组：双丙戊酸组（N=122），锂盐组（N=135），疗程为12周。入组标准：双相型。疗效评价：主要指标为YMRS差值，次要指标为有效率、治愈率、MADRS差值、CGI-BP差值。有效：YMRS减分50%，治愈：YMRS12，CGI-BP减分2。,双丙戊酸应用灵活，联合治疗证据充分,1.Katagiri H,et al.Curr Med Res Opin.2012;28(5):701-13.2.Ouyang WC,et al.Int J Psychiatry C
18、lin Pract.2012;16(3):178-88.3.Sokolski KN,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2003;27(5):863-6.,4.de Bartolomeis A,et al.Expert Opin Pharmacother.2012;13(14):2027-36.5.Jeong HG,et al.Clin Neuropharmacol.2012;35(3):97-102.6.Szegedi A,et al.J Clin Psychopharmacol.2012;32(1):46-55.,丙戊酸钠,双丙戊
19、酸缓释剂型较延迟剂型有效减少血药浓度峰谷波动,Reed RC,et al.Epilepsy Res.2009;87(2-3):260-7.,血药浓度峰谷波动（DFL）,减少血药浓度峰谷波动，耐受性更好,双丙戊酸缓释剂型较延迟剂型治疗窗更宽,治疗窗,减少服药次数，不易漏服药物,Reed RC,et al.Epilepsy Res.2009;87(2-3):260-7.,小 结,心境不稳定是双相障碍纵向病程的重要特征，患者症状和心境极性都易发生变化心境稳定剂具有抗躁狂和抗抑郁的双重作用，有效减少心境波动，是双相障碍的基础用药指南推荐双丙戊酸治疗双相障碍，双丙戊酸显著改善双相障碍患者症状，有效减少心境波动，是目前心境稳定剂的理想之选,谢 谢,
