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1、异源内分泌综合征(Ectopic Hormone Syndrome),张惠杰,1,定 义,1941年Fuller Albright提出，正常情况下不产生激素的组织，在增生或转化为肿瘤时，分泌激素样化学物质，在临床上引起相应的激素过多的综合征。神经内分泌来源的肿瘤，如小细胞肺癌和类癌，异源内分泌综合征的常见原因。对于癌症病人的临床表现不典型，应及时审查副肿瘤综合征（异源内分泌综合征）。,2,发病机理,3,（一）抑制基因的脱落与易位：正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，仅有关的DNA受正常激活而转录形成mRNA，并表达正常基因产物。（二）APUD细胞学说：可分泌异源多肽激素的肿瘤都是起源于外胚层
2、神经嵴干细胞，这类细胞具有摄取胺或其前体并能脱羧的生化特性，故称APUD细胞。,诊断条件,4,肿瘤患者出现激素分泌亢进综合征，或出现全身或者病灶局部血浆和或尿液中激素测定值增高。不可抑制性：不受体内因素的调节，也不能用超生理量的外源激素使之抑制。可排除正常对应内分泌腺的机能亢进。抗癌治疗后，有关的内分泌症群、激素测定值下降，随肿瘤复发或转移，可复发。肿瘤组织被证实含有激素或其mRNA的高表达。,典型的肿瘤类型常见,5,高钙血症的恶性肿瘤 1.甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）（头部和颈部，肺，皮肤鳞状细胞），乳腺、消化、泌尿生殖系统2.1,25羟维生素D 淋巴瘤3.甲状旁腺激素（PTH）（罕见
3、）肺癌，卵巢癌抗利尿激素分泌综合征（SIADH）加压素 肺癌（鳞癌，小细胞），胃肠道，泌尿生殖系统，卵巢,6,库欣氏症候群促肾上腺皮质激素（ACTH）肺癌（小细胞，支气管类癌，腺癌，鳞状细胞），胸腺，胰岛，甲状腺髓样癌肾上腺皮质激素释放激素（CRH）（罕见）胰岛，类癌，肺癌，前列腺癌抑胃肽（GIP），促黄体激素（LH）/绒毛膜促性腺激素（HCG），其他G蛋白偶联受体（罕见的异位表达）结节肾上腺增生症,典型的肿瘤类型常见,7,典型的肿瘤类型不常见,非胰岛细胞低血糖 胰岛素样生长因子（IGF-）间质瘤，肉瘤，肾上腺，肝，胃肠道，肾，前列腺癌 胰岛素（罕见）子宫颈（小细胞癌）男性女性化 绒毛膜促性腺
4、激素（胚胎，睾丸精原细胞瘤），生殖，绒毛膜上皮癌，肺，肝，胰岛腹泻或肠道hypermotility 降钙素 肺癌，结肠癌，乳腺癌，甲状腺髓癌血管活性肠肽（VIP）胰腺，嗜铬细胞瘤，食道,8,典型的肿瘤类型罕见,致癌软骨病 Phosphatonin 成纤维细胞生长因子23（FGF23）血管外皮细胞瘤，骨母细胞瘤，纤维瘤，肉瘤，骨巨细胞瘤，前列腺癌，肺癌 肢端肥大症 生长激素释放激素（GHRH）胰岛，支气管和其他类癌 生长激素（GH）肺，胰腺胰岛 甲状腺功能亢进症 促甲状腺激素（TSH）葡萄胎，胚胎性肿瘤，卵巢甲状腺肿 高血压 肾素 Juxtaglomerula肿瘤，肾，肺，胰腺，卵巢,9,PTH
5、rP的异位分泌造成高钙血症,病因体液恶性肿瘤高钙血症（HHM）发生于5的癌症患者。最常见的肺癌，乳腺癌，头和颈部，泌尿生殖道，食道，和皮肤癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。HHM最常见PTHrP的过多，或者1,25 VitD3过多；例如，肉芽肿性疾病、淋巴瘤可以产生一种酶，25-VitD转换成活性的1,25 VitD3HHM的其他原因包括肿瘤溶骨性细胞因子和炎症介质介导的生产,临床常见内分泌综合征,10,异位 PTH综合征和原发性甲状旁腺功能亢进症不同，因其进展快、病程短，所以异位PTH综合征多无泌尿系统结石和明显的骨骼改变。应进一步筛查：血碱性磷酸酶增高而没有骨皮质骨膜下吸收的X射线改变;血氯水平低
6、和血碳酸盐高；有体重减轻和贫血。,异位 PTH综合征临床特点,11,临床表现与诊断：已知的恶性肿瘤，合并高钙血症。伴随着由PTHrP的引起的高钙血症高尿钙症和低血磷。测定PTH的水平，以排除原发性甲状旁腺功能亢进症；应在HHM抑制PTH水平。80%HHM存在高水平的PTHrP。1,25-二羟基维生素D水平在淋巴瘤患者可能会增加。无骨转移瘤和其他可引起血钙高的原因；切除肿瘤后血钙可下降。,PTHrP的异位分泌造成高钙血症,临床常见内分泌综合征红细胞增多症,癌细胞（肾细胞癌，肝癌）异位产生促红细胞生成素的过多导致。异位产生的促红细胞生成素，刺激骨髓中红细胞的生产和提高红细胞压积。红细胞增多症大部分
7、患者有升高的血细胞比容（52，男性 48的女性），血常规计数检测。在大多数情况下，红细胞增多症是无症状的。,12,临床常见内分泌综合征血小板增多症,13,约有35血小板（血小板计数 45万/微升）为癌症所致。血小板增多症的病因尚未确定，多数认为与IL 6和血小板生成素，刺激巨核细胞增殖和血小板生成有关。患者几乎都是无症状，与癌症患者的血栓形成有一定关系，预后较差。副肿瘤性血小板不需要治疗。,临床常见内分泌综合征异位低血糖综合征,许多肿瘤都能引起低血糖特别是来自中胚层的胸、腹腔巨大肿瘤，如间皮细胞瘤、神经纤维瘤、平滑肌瘤，也有恶性肿瘤。这些肿瘤细胞合成生长介素（IGF-II），具有同胰岛素相似的
8、降血糖作用，此外巨大肿瘤组织也消耗大量血糖，而产生低血糖症状。患者空腹或低血糖发作时血胰岛素与 C肽水平不高。切除肿瘤后低血糖发作即消失。,14,临床常见内分泌综合征SIADH,1938年，Wikler与Crankshaw首次提及低钠血症和肺癌关系，继之1957年Schwartz 和Baterr提出了抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）这一综合征的名称。SIADH是由于抗利尿激素（ADH）的不适当分泌，通过刺激集合管ADH的V2受体，导致水分滞留，引起低钠血症，血渗透压下降，尿钠及尿渗透压增高，而出现的一系列临床表现。,15,临床常见内分泌综合征异位ACTH综合征,ACTH,F,异位ACTH
9、,异位ACTH综合征概 况,垂体和肾上腺以外肿瘤分泌ACTH而产生的柯兴氏综合征称为异位ACTH综合征，占Cushing综合征的10-20%。按病因分类由高而低依次为：小细胞肺癌（约45）、胸腺类癌（约15）、支气管类癌（约15）、胰岛细胞癌（约10）、嗜铬细胞瘤（约2）等。,国内异位ACTH确诊率较低且以类癌为主，如北京协和医院1999报告自1986年以来诊治的20例异位ACTH综合症中，支气管类癌加胸腺类癌占13例，肺癌类癌4例，其他神经内分泌肿瘤2例。垂体与垂体外来源的ACTH分泌在鉴别上仍有一定的困难，临床常易误诊。,异位ACTH综合征概 况,良性肿瘤细胞是通过POMC基因调控直接分泌
10、大量完整的ACTH恶性肿瘤则是通过POMC异常调控途径释放高浓度的ACTH前体及少量完整的ACTH至外周循环。,异位ACTH综合征发生机制,0 50 100 150 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml),库欣病,肾上腺瘤,异位ACTH,正常范围,各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH,异位ACTH综合征举 例,42岁中年女性94年发现向心性肥胖，皮肤色素沉 着，痤 疮、血F昼夜节律存在、尿F正常9个月后，尿F1975.4ug/24h(90),9个月后，BP160/95mmHg,无水牛背，无紫纹 9个月后，血F昼夜节律无、1mg及8mg Dex皆未抑制9个月后，血ACTH
11、3次：16.2,34.1,29.3 pg/ml(37pg/ml),异位ACTH综合征诊断和处理及预后,诊断：库欣氏综合征处理：右肾上腺探查术因发现轻度增生而切除病理：皮质弥漫性增生、束状带为主预后：初症状改善，2月后出现下肢无力 血K低，血F降低、尿F1642.7 血ACTH69.8pg/ml,异位ACTH综合征处理及结果,诊断：垂体微腺瘤处理：经蝶垂体切除术病理：垂体嫌色细胞瘤免疫组化：PRL、FSH、LH、TSH、GH均(+)ACTH(-),异位ACTH综合征 结果及进一步处理,Cushing 症状无改善；左肾上腺全切术术后替代治疗，效果可；但皮肤逐黑；,异位ACTH综合征病情进一步发展,
12、持续干咳；胸片:左胸腔内高密度球状影CT示:左胸腔占位、纵隔淋巴结肿大ECT 示:左上肺大片阻塞性占位，血流灌注降低,提 示 什 么？,X-ray,Pre-op,Post-op,CT,PET,异位ACTH综合征影像学检查,ACTH postive,ACTH negative,400X,最后诊断：异位ACTH分泌综合征,异位ACTH综合征病理学诊断,异位ACTH综合征诊断进展,皮肤过度色素沉着见于其中部分患者，最可能是由于皮质醇直接刺激黑色素细胞所致。肿瘤释放促黑素也可能是发病机制之一。患者首次出现临床症状至最终确诊间隔时间可以为6个月至20年不等，发病至诊断时间的差异部分是由于起病症状发展缓慢
13、，部分则是由于肿瘤周期性激素分泌引起间歇性ACTH分泌而使诊断更加困难。,各种实验结果取决于垂体瘤对刺激因子或抑制因子如CRH、甲吡酮、地塞米松等的反应性。从传统意义上说，8mg地塞米松抑制试验血尿皮质醇较基础值被抑制50以上可证实为垂体分泌的ACTH。促进地塞米松抑制试验结果的准确性，建议更大程度地抑制血尿皮质醇，结合甲吡酮或CRH刺激试验、静脉注射替代口服地塞米松，或加大口服地塞米松剂量。但是这些方法并不能准确地鉴别垂体性库欣病与异位ACTH分泌。,异位ACTH综合征诊断进展,研究表明经岩下窦导管采血测定中心及外周ACTH浓度是最有效的方法。岩下窦及外周血管的浓度梯度与CRH兴奋前2天相同或增加，或与CRH兴奋后3天相同或增加，试验的敏感性与特异性就达到了100。,异位ACTH综合征诊断进展,异位ACTH分泌肿瘤体积可以相当小而CT检查无法检出。如果临床上高度怀疑异位来源，可以行胸部5mm断层CT扫描，如果仍是阴性可行增强扫描或者PET-CT。,异位ACTH综合征诊断进展,32,谢 谢！,
