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1、,性早熟的诊治进展 江西省儿童医院杨玉,一、正常青春期发育,青春发育期 从儿童过渡到成年的时期 儿童发育的最后阶段 儿童生长发育的第二个高峰期 以性器官和第二性征的迅速发育及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为诸方面的相应变化,青春期发育 启动的年龄、发育速度、成熟年龄及发育 程度有个体间的差异，而且有明显的种族、性别间的差异 影响青春期发育的因素很多，如遗传、营 养、情绪、环境和社会因素以及疾病等因素 近百年的趋势，青春期发育年龄大约每10 年提前3-4个月,青春期身高的增长对其最终身高的影响至关重要,正常生长速度曲线,男,年龄,Cm/y,成年终身高决定于：青春期开始时的基础身高 青
2、春期身高的增长约占终身高的20身高总增长幅度取决于：身高增长的速度及持续时间 与成熟速度密切相关,青春期平均每年身高增长 8-12 cm 从青春期发育至生长停止 女孩 身高平均增长 25 cm 男孩 身高平均增长 28 cm 一般男孩最终身高较女孩高13-15cm,女性乳腺发育分期(Tanner)Breast分期,女性乳腺发育分期,男孩外生殖器发育分期(Tanner)Gonades分期,Prader睾丸测量计,男孩外生殖器发育分期,正常青春期启动机制,正常青春期启动是个极其复杂的过程是多种激素和许多神经递质相互作用的结果是分泌GnRH神经元受多种细胞因子网络性激活的结果目前关于青春期发育启动的
3、原因与机制尚未完全明了,二、性早熟的定义,三、性早熟的分类,又称为GnRH依赖性性早熟或中枢性性早熟 具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。是下丘脑垂体性腺轴真正的启动，不仅有第二性征的提前出现，同时有性功能的提前发育成熟，均为同性性早熟,1真性性早熟,包括：特发性中枢性性早熟 继发性中枢性性早熟 下丘脑垂体病变 分泌HCG的肿瘤 未经治疗的原发甲低 MuCune-Albright 综合征 Sil
4、ver综合征,又称为非GnRH依赖性性早熟或假性性早熟，仅有某些第二性征的出现，无性腺和性功能的发育成熟，即无性腺轴的启动.是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。可以是同性性早熟，也可是异性性早熟,2外周性性早熟,女性假性性早熟 同性性早熟 卵巢肿瘤 卵巢囊肿 肾上腺分泌雌激素肿瘤 应用雌激素类药物异性性早熟 先天性肾上腺皮质增生症(CAH)分泌雄激素的肾上腺肿瘤 卵巢男性细胞瘤 分泌雄激素的畸胎瘤 应用雄性激素,男性假性性早熟同性性早熟 CAH 分泌雄激素的肾上腺肿瘤 睾丸间质细胞瘤 含肾上腺和或睾丸组织的畸胎瘤 应用雄性激素
5、或HCG异性性早熟 肾上腺肿瘤 应用雌激素类药物,又称变异型早熟 是指某种第二性征单独提前出现 如：单纯性乳房早发育 单纯性阴毛早发育 月经早现,3部分性性早熟,四、特发性中枢性 性早熟（ICPP）,由外周性性早熟转化而来。,（一）临床特点,是一种生长发育的异常表现，本症性发育过程是遵循正常的性发育规律进行的，是整个性成熟过程的时间提前是一种生理时间性的暂时失常正常的发育过程，但启动于不适当的时间除第二性征表现外，同时有身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨骺提前融合，使最终身高偏矮,ICPP临床分型,快速进展型 多在乳房发育1.5年左右，甚至更短时间内月经初潮，骨骼成熟加速明显，影响终身高缓慢
6、进展型 性发育速度、骨骼成熟提前趋势较缓和，对终身高不良影响相对较轻,生长迟缓型 性发育提前，但其骨骼的线性增长相对滞后，可能在骨骼生长缓解中存在障碍，终身高明显矮小，甚至不足150cm,(二)性早熟对儿童身心发育的不利影响,由于发育成熟过早，使骨骼生长时期缩短，骨骺会过早闭合，而影响其最终身高患儿虽然性发育开始成熟，但其实际年龄，心理成熟程度却与此不相一致，很容易造成孩子的心理障碍由于性早熟可产生与年龄不相符的性冲动，容易误入歧途而引起一些社会问题,（三）ICPP的发病机制,尚未完全明了可能是由于某些尚未被发现的原因使中枢神经系统“生殖发动点”被激活，使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制下丘脑“
7、GnRH脉冲发生器”提早激发垂体的LH及FSH分泌增加促使性腺发育成熟,（四）ICPP临床及实验室检查,正确评估患者的发育情况 确定青春期变化已经开始（按Tanner分期进行评估）回顾或观察生长速度是否过快必要的实验室检查 性激素及促性腺激素水平测定、子宫、卵巢B超检查及GnRH激发试验、头颅CTMRI等.骨龄可有提前，但无诊断特异性。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。,GnRH激发试验剂量：GnRH 100g/M2或 2.5g/kg.次 最大量100g/次 溶于2mlNS，静脉注射取血时间：于 0306090分别取血同时测定LH、FSH正常青春期个体，GnRH刺激后LH
8、、FSH在2030分钟升高，60分钟左右开始降低,根据LH、FSH峰值和LH/FSH峰值的比值判断 当LH峰值（化学发光法）3.3-5.0IU/L 提示下丘脑垂体性腺轴成熟若以LH反应为主，LH/FSH1或0.6，提示中枢性性早熟的可能若以FSH反应为主，LH/FSH1或0.6，支持单纯性乳房发育,子宫、卵巢B超检查卵巢作为LH、FSH的靶器官，子宫对于雌激素的组织学应答其形态学的改变可维持一定时间 比一次取血所测激素水平更有参考价值，但 单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。除外因卵巢囊肿或肿瘤所致假性性早熟卵巢内滤泡的数目和大小，以任一侧卵巢内直径4mm的滤泡数达到4个以上、卵巢容积1m
9、l时，男孩睾丸容积4ml时，认为下丘脑-垂体-性腺轴功能启动,（五）ICPP诊断标准,1.女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现第二 性征(按Tanner标准判定)2.GnRH兴奋试验支持中枢性性早熟诊断3.性腺增大：卵巢、睾丸发育情况符合性早熟表现 4.骨龄超过实际年龄1年或1 年以上5.线性生长加速6.血清性激素水平升高至青春期水平。其中1、2、3条是最重要而且是必具的。,排除中枢器质性病变：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。排除卵巢囊肿和肿瘤及其他内分
10、泌疾病,五、部分性性早熟,（一）单纯乳房早发育,1、临床特点发病年龄小，以6个月-2岁女孩多见 乳房仅轻度发育，或呈对称性或仅单 侧发育，且常呈周期性变化 无生长过速及骨龄超前现象，外阴仍 保持幼稚型，无阴、腋毛生长 为一种青春发育变异，可有家族史,2、发病机理 下丘脑性腺轴功能暂时部分被激活，但是 以FSH分泌为主 卵巢暂时性分泌少量雌激素 乳腺组织受体活跃，对青春前期血循环中正 常量雌激素高度敏感,GnRH激发试验：FSH峰值为主,LH/FSH1 可能转化为中枢性性早熟 需每3个月定期随访观察,3、预后 目前认为，本症不完全是一种对青春 期没有影响的自限性疾病 推断：乳房早发育和中枢性性早
11、熟是 随着GnRH神经元的持续激活，而出现 的不同表现,（二）阴毛早现,是肾上腺皮质机能早现的结果肾上腺皮质成熟独立与下丘脑垂体性腺轴成熟血DHEA、DHEAS、尿 17KS增高睾酮和LH基础水平处于青春期前状态GnRH激发试验无成熟反应,女孩比男孩多见，多见于8-9岁前 阴毛期，可伴痤疮、腋毛出现 无其他第二性征 需与迟发型CAH、多囊卵巢综合征、肾上腺肿瘤鉴别,（三）单纯月经早现,机理不明见于岁女孩，可持续年自行停止在正常年龄开始青春期发育排出其他阴道出血原因（功能性卵巢囊肿）,六、ICPP治疗,治疗目的,早期抑制第二性征的发育，防止初潮早现抑制骨成熟及身长的过快增长，防止骨骺早期愈合，改
12、善最终成年身高避免异常心理行为的发生,1促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)天然GnRH是由9种不同氨基酸组成的10肽焦谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2GnRHa主要是以一种右旋氨基酸残基取代第6位左旋的甘氨酸残基，大多数还将第10位甘氨酰胺去掉，成为9肽化合物如：亮丙瑞林即是由右旋亮AA取代了第6位的甘AA；曲普瑞林是由色AA取代,作用机理1、由于部分改变了天然GnRH的肽键序列，使得与受体的亲合力增加，并增强了对 酶降解的抵抗力，从而活性增高，半衰 期延长2、引起垂体GnRH受体发生降调节，进而使 垂体对内源性GnRH失敏，促性腺激素分 泌减少，性激素水平下降,以改善成年身
13、高为目的的应用指征：,（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄11.5岁，男孩骨龄12.5岁者。（2）预测成年身高：女孩150cm，男孩160cm。（3）或以骨龄判断的身高SDS-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长1。,不需治疗的指征：,（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。,GnRHa于20世纪80年代初用于临床，是目前治疗ICPP的首
14、选药物 剂量：首剂80-100g/kg，最大量3.75mg；每28天一次，皮下或肌肉注射 已有初潮者首剂后2周宜强化1次 注射部位：腹部/上臂/臀部等 开始可采用较大剂量，达到抑制作用后（根据临床及实验室指标），减为适当的维持量（剂量个体化），根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。,临床疗效治疗2个月后第二性征开始明显改善，月经停止乳房Tanner期以下者基本回缩，期以上乳腺明显变软，边缘不清，但未能全部退缩减缓过快的生长速度及骨龄的增长，改善患者终身高,疗效评估首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。一般2个月LH、F
15、SH开始下降 3-6个月LH、FSH及E2或睾酮降至青春期前水平每3个月复查1次腹部B超 一般3-6个月腹部B超示成熟卵泡变小，恢复至青春期前水平每6个月复查骨龄,副作用个别有阴道出血情况，量不多，短期内可停止治疗过程中出现少许阴道分泌物第1次注射后感觉注射部位有胀满感，几天后消失很少过敏反应及腹痛，注射部位皮肤无红肿，硬结等现象长期应用未发现对肝肾功能的损害有荨麻疹、关节痛、关节肿胀和高泌乳素血症病例报道少数有呕心、失眠、情绪不稳定、头痛、热潮红，长期应用有增加BMI的倾向，但身材比例正常,停止治疗后性发育恢复情况停药3个月左右LH、FSH、E2开始上升文献报告：1年内乳房恢复发育达71%3
16、年内乳房恢复发育达100%一般停药后 1年内月经初潮达44.6%3年内月经初潮达93.5%台湾及国外已有成年后正常生育的报道,早治疗比晚治疗效果好，年龄越小疗效越好一般应治疗到正常青春发育年龄，根据患儿具体情况决定剂量和疗程（2年以上）当骨龄13岁时可发生脱逸现象，继续治疗并不能明显改善最终身高一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。,性早熟对成年终身高的影响,主要是由于生长潜能受损 开始发育时身高低于正常儿童 骨龄超前2年以上 骨骺提前闭合，过早出现生长停止生长速度和成熟
17、速度之间的平衡 成熟快，骨龄增长迅速者，明显影响 终身高 相对缓慢者可使终身高少受或不受影响 成熟快，基础身高低，无明显生长加速,改善ICPP成年终身高的有效治疗,应该能够改善性早熟所引起的对生长潜能的损害实现最大程度缩小HA-BA-CA的差距促进生长与成熟的正平衡,GnRHa治疗改善终身高的指标,实现年龄对骨龄增长速度的“追赶”身高龄（HA）对骨龄的“追赶”预测身高显著增加,一般认为预测身高的增长与疗程显著正相关呈现疗程依赖性累积性增长能否改善终身高的重要因素 骨龄抑制程度 疗程足够（一般不少于2年）,影响治疗后PAH的相关因素,与治疗开始时的基础身高呈正相关与治疗开始时BA与CA的差距及BA/CA的比值呈负相关与治疗开始时的成人预测身高呈正相关与治疗开始时的SDSca及SDSba呈正相关与治疗开始时SDS呈负相关,影响治疗后PAH的相关因素,治疗前基础身高比较高的患儿，治疗后PAH改善比较明显BA提前越多，BA/CA比值越大，SDSba和SDSca相差越多，身高受损就越多,ICPP治疗成功的关键,正确判断患儿的生长潜能密切监测GV、BA以调整剂量合理、足够的疗程有条件联合应用GH治疗以达到最大程度改善终身高的目的,好大夫在线个人网站：杨玉生长发育网站：,谢 谢！,
