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1、抗代谢药物的定义,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,抗代谢药物与烷化剂,抗代谢药物抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。,抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细
2、微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物,一、嘧啶拮抗物,尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物，其中以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。电子等排体：电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，COO、CO、NH、CH2等基团是电子等排体，Cl、Br、CH3等也是电子等排体。生物电子等排原理：是指具有相同外层电子的原子或原子团,在生物领域里表现为生物电子等排.凡具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物
3、活性的基团或分子都称为生物电子等排体.以后扩大范围,又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内,1.尿嘧啶拮抗剂,对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效治疗实体肿瘤的首选药物治疗指数小，毒性大,氟尿嘧啶,C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂,不良反应,毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。,作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低,氟尿嘧啶的前药,替加氟 双呋氟尿嘧啶,氟尿嘧啶的前药,肠癌、卡莫
4、氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。,2.胞嘧啶拮抗剂-盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。治疗急性粒细胞白血病。与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,阿糖胞苷的合成,二、嘌呤类拮抗剂巯嘌呤,次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差,鸟嘌呤,腺嘌呤
5、,次黄嘌呤,黄嘌呤,溶癌呤(磺巯嘌呤钠)肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。,6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠,巯鸟嘌呤,鸟嘌呤（6-MP）的类似物在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，是DNA不能复制。本品主要作用于S期。用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。,鸟嘌呤,巯鸟嘌呤,喷司他汀(喷妥司汀),对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用；可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害；主要用于白血病的治疗。,三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤,
6、叶酸,叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。,甲氨蝶呤（MTX）,干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。,甲氨蝶呤,叶酸,主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效,甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救,四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体
7、内的活化形式。可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。,第三节 抗肿瘤抗生素,分 类,多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌,放线菌素D（又称更生霉素）,更生霉素由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种dactin
8、omycin的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，、分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,博来霉素,争光霉素、平阳霉素以bleomycin A5为主要成分，此外尚有bleomycin A2、bleomycin B2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。,蒽
9、醌类抗生素,20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔红霉素（Daunorubicin）,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,脂溶性蒽环配基,酸性酚羟基,碱性氨基,水溶性柔红糖胺,广谱的抗肿瘤药物主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,作用机制,(1)结构中的蒽醌嵌合到DNA中，产生抗肿瘤作用(2)每6个碱基对嵌入2个蒽醌环(3)嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加,其他蒽醌类抗肿瘤抗生素,丝裂霉素C,米托蒽醌,佐柔比星,阿
10、柔比星,第四节 抗肿瘤的植物药有 效成分及其衍生物,一、喜树碱类（camptothecins）,喜树碱 10-羟基喜树碱,喜树,喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。,一、喜树碱类（camptothecins）,喜树碱类药物的构效关系,二、长春碱类,为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管
11、,长春花,长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB；长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效；长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。,二、长春碱类,三、紫杉醇类（Taxol）,抑制聚合状态微管解聚的药物紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料紫杉特尔(多西紫杉醇),紫杉醇简介,最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油
12、助溶，结构改造集中在改善水溶性已有三种合成方法，但无工业应用价值作用机制是又到和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。,红豆杉,第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物,一、肿瘤细胞信号传导,其他信号转导靶分子,蛋白激酶C抑制剂,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引
13、起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。,伊马替尼,尼罗替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。,达沙替尼,吉非替尼,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制
14、剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。,达沙替尼,吉非替尼,2.蛋白激酶C抑制剂,蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶，属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。,3.其他信号转导靶分子,磷脂酰肌醇激酶丝裂原活化蛋白激酶法尼基转移酶细胞周期调控因子核转录因子NF-
15、kB通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。,二、肿瘤血管生长抑制剂,肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。,血管生长因子（VEGF）与肿瘤的关系,新血管的形成(angiogenesis)是肿瘤生长转移和传播过程中的一种基本活动.因此,在癌症研究领域,人们对研究肿瘤血管生成的分子机制十分感兴趣.血管内皮生
16、长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)路径是这一过程的关键调节者.VEGF/VEGFR轴由多重配基和受体质量叠加交错组成,并且受体与配基结合具有专一性,在不同的细胞中具有不同的细胞类型表达和功能.启动VEGFR信号通路,触发了一个网状的信号过程,从而促进血管内皮细胞生长、转移和存活.此外,VEGF介导的血管渗透性,已经被证实与恶性渗出有关.最近,VEGF的一个重要作用表现为可动员内皮祖细胞从骨髓向远处转移从而形成新生血管.VEGF促进肿瘤血管生成的作用和与人类癌症的发病机制的关系是确定的,因而有必要设计和发展针对这一途径的抑制因子.许多的抗VE
17、GF/VEGFR治疗的研究表明,这些因子能有效地抑制临床前模型的血管生成和肿瘤生长.因此,抑制VEGF途径被确认为是一种重要的有效的抗癌模式.肿瘤生长依赖新生血管的形成已经是肿瘤生物学上研究比较透彻的一个方面.血管生成可提供氧气、营养物质、生长因子、荷尔蒙及蛋白水解酶,对控制凝血和纤维蛋白溶解系统的止血因子和对于肿瘤细胞向远处散布是有影响的,二、肿瘤血管生长抑制剂,外源性血管生成抑制剂,内源性血管生成抑制因子,以VEGF为靶点的抗肿瘤血管药物,舒尼替尼,索拉非尼,口服多靶点EGFR-TK抑制剂,口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应,三、反义核苷酸,反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。,
