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1、第16章 抗癫痫药和抗惊厥药,长沙医学院药理教研室,第一节 抗癫痫药,癫痫(Epilepsy)反复突然发作性的CNS疾病，主要表现为短暂的运动、感觉或精神异常。一般在发作时常伴有EEG(脑电波)异常表现:突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽搐，运动感觉意识、植物神经、精神等障碍,并伴有异常脑电图,可能是脑中的局部病灶内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致,癫痫发作时EEG异常改变,小发作3Hz异常放电,大发作异常棘波,精神运动发作,第一节 抗癫痫药,病因：非遗传因素-脑外伤、颅内炎症、中毒、肿瘤 发育异常、出生时非顺产(产伤)婴幼儿期发热惊厥约占50遗传因素、原因不明等占50,流行病学
2、研究:我国癫痫患病率7，全国癫痫患者约800万之多 每年有40万新发病人09岁患者38.5%，10岁到29岁年龄组近40%大发作约占80%,单纯性局限性发作,复合性局限性发作（神经运动性发作）,全身性发作,失神性发作（小发作）,肌阵挛性发作,强直阵挛发作（大发作）,癫痫持续状态,癫痫的分型,局限性发作,局部肢体感觉或运动障碍,持续20-60s,无意识的运动如唇抽动,摇头等,持续30s-2min,短暂的意识突然丧失,EEG呈同步化棘波,持续30s内,部分肌肉群发生短暂的休克样抽动,EEG呈爆发性多棘波,大发作持续状态,反复抽搐,持续昏迷,危及生命,意识突然丧失,全身强直性痉挛,继之CNS全面抑制
3、,癫痫发作分类,局限性发作,全身性发作,失神性发作(小发作)短暂的意识突然丧失,EEG呈同步化棘波,持续30s内肌阵孪性发作 部分肌肉群发生短暂的休克样抽动,EEG呈爆发性多棘波强直-阵孪性发作(大发作)意识突然丧失,全身强直性痉挛,继之CNS全面抑制癫痫持续状态 大发作持续状态,反复抽搐,持续昏迷,危及生命,发作类型 临床特征,单纯性发作 局部肢体感觉或运动障碍,持续20-60s 复合性发作 无意识的运动如唇抽动,摇头等,持续30s-2min(神经运动性发作)病变部位在颞叶和额叶,第一节 抗癫痫药,发病机制 可能是脑中的局部病灶内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致治疗方法药物治疗：减少或
4、阻止复发,预防和根治效果较差-终身用药手术治疗:一侧颞叶切除术 胼胝体切开术等,抗癫痫药物的作用方式抑制病灶的异常放电抑制异常放电的扩散,抗癫痫药物作用机制降低神经细胞膜的兴奋性-苯妥英钠、苯巴比妥等增强GABA（中枢抑制性递质）介导的抑制性突触的传递功能-如丙戊酸钠、硝西泮等,第一节 抗癫痫药,抑制,抑制,兴奋,第二节 常用抗癫痫药物,乙内酰脲类-苯妥英钠,亚芪胺类-卡马西平,巴比妥类-苯巴比妥,琥珀酰亚胺类-乙琥胺,侧链脂肪酸类-丙戊酸钠,苯二氮类-地西泮,苯妥英钠,体内过程吸收：口服吸收慢且不规则分布：血浆蛋白结合率约90%消除：肝内代谢为无活性的代谢产物,肾脏排泄 10mg/L 零级动
5、力学消除 t1/2 约20-60h 肝药酶诱导剂,注意：个体差异大给药剂量“个体化”当血药浓度控制为10mg/l 时可治疗癫痫发作，超过20 mg/l 则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。,作用机制-抑制异常放电扩散抑制突触传递的强直后增强（PTP)PTP对异常放电的扩散起易化作用膜稳定作用 阻断电压依赖性Na+通道 阻断电压依赖性Ca2+通道 对钙调素激酶系统的影响,苯妥英钠,治疗中枢疼痛综合征快速性心率失常的药理基础,药物抑制突触传递的PTP阻止异常放电向正常组织扩散,猫-脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从 腹根引出电位：对照 PTP试药组 P
6、TP,强直刺激,强直刺激,苯妥英钠 40mg/Kg,【临床应用】1.抗癫痫作用：大发作及局限性发作首 选，小发作无效2治疗中枢疼痛综合症：3抗心律失常：,苯妥英钠,不良反应局部刺激：口服对胃肠道有刺激反应，宜饭后服用 静脉注射可发生静脉炎剂量有关的毒性反应：血压下降、心律失常、急性中毒慢性毒性反应：齿龈増生、外周神经炎、骨软化症 巨幼细胞性贫血过敏反应：皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝毒性致畸反应：妊娠早期偶致畸胎,苯妥英钠,【药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥
7、英钠游离浓度,苯妥英钠,卡马西平,体内过程口服吸收慢而不规则血浆蛋白结合率75-80%,中等肝内生成活性代谢产物t1/2 35h肝药酶诱导剂，连续用药34 周后t1/2 可缩短约50%,【药理作用和临床应用】1.抗癫痫:广谱,局限性发作和大发作首选 机理：抑制Na 通道，阻止癫痫高频放电 2.治疗中枢性疼痛综合症【不良反应】1.初期可见头昏、眩晕、共济失调、恶心、呕吐等。2.少数人出现严重反应，如骨髓抑制,肝损 害。,卡马西平,苯巴比妥,体内过程口服肌注吸收良好,分布广泛分布于体内各组织，血浆蛋白结合率约为40%脑组织内浓度最高,可透过胎盘 肝内代谢,肝药酶诱导剂肾脏排泄,易受尿PH值的影响,
8、苯巴比妥,抑制病灶异常高频放电限制病灶放电扩散,巴比妥类,Cl-内流,超级化,【机理】1降低病灶兴奋性,减少异常放电 2提高周围正常细胞兴奋阈值【特点】1广谱、速效、低毒.2中枢抑制明显,一般不首选【用途】主要用于大发作及持续状态.,苯巴比妥,乙琥胺,作用机制 主要与T型Ca2+通道阻断有关临床应用仅对小发作有效,而对其它型无效，首选用于癫痫小发作不良反应常见胃肠道刺激症状中枢神经系统反应严重可发生再生障碍性贫血,丙戊酸钠,作用机制 增加脑内GABA含量具有Na+通道和T型 Ca2+通道阻断作用临床应用广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作时的首选药物对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效对失神小发
9、作优于乙琥胺不良反应 常见一过性消化系统症状；肝损害;致畸,苯二氮类,常用药物:地西泮、氯硝西泮、硝西泮作用机制:特异性地与苯二氮受体结合，增强脑内GABA功能有关 地西泮首选用于控制癫痫持续状态。i.v起效快、安全性较大硝西泮对失神性发作，阵挛性发作及幼儿阵挛性发作效果较好,氯硝西泮（氯硝安定）抗癫痫谱广癫痫失神性发作（小发作）疗效比地西泮好癫痫持续状态，作用迅速而持久阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果,长期服用可产生耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。,苯二氮类,1.根据发作类型选药2.用法上：先单用，再联合；换药注意过渡3.剂量：由小剂量始，逐
10、渐增加剂量,剂量个体化 有条件者监测血药浓度4.坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药1年；不可突然停药；不可随意更换药物5.孕妇禁用、定期做检查,【用药注意事项】,大发作：苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥小发作：乙琥胺、丙戊酸钠或氯硝西泮精神运动性发作：同大发作癫痫持续状态：静注地西泮局限性发作：卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥,癫痫用药选择,抗癫痫药的选用控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。精神运动性发作，卡马西平是主药。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。,第三节 抗惊厥药,惊厥:是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状表现:骨骼肌不自主的强烈痉挛收缩。多见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫及中
11、枢兴奋药中毒,巴比妥类、地西泮、水合氯醛、硫酸镁等,【药理作用及应用】口服给药:消化系统作用 注射给药:神经和心血管作用 外用:消肿,硫 酸 镁,导泻：急性便秘 清除毒物利胆：胆囊炎,惊厥、子痫、破伤风 所致惊厥高血压危象的抢救,【药理作用】口服吸收少，在肠内形成一定的渗透压，使肠内保存大量水分，刺激肠道蠕动所致,硫 酸 镁,Mg2+,SO42-,肠壁扩张,刺激肠壁上的神经末梢,反射性增强肠蠕动,【药理作用】中枢:细胞外液中Mg2,直接抑制CNS 抑制神经递质(Ach)的分泌外周:Mg2+特异性地拮抗Ca2+的作用 抑制骨骼肌的收缩血管:血中Mg2，抑制血管平滑肌 小血管扩张，血压下降,硫 酸 镁,镇静解痉松弛骨骼肌,【不良反应及注意事项】注射过量或静注速度过快可引起 呼吸抑制、血压下降、甚至死亡钙剂（氯化钙或葡萄糖酸钙）缓慢注射对抗,硫 酸 镁,膝跳反射消失,
