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1、内容提要,抗肿瘤药物不良反应概述抗肿瘤药物不良反应分类详述,抗肿瘤药物的作用特点,在杀死肿瘤细胞的同时：损伤机体代谢旺盛的器官组织 损害解毒排泄器官 有些药物选择性的损伤某一特定的组织或器 官,抗肿瘤药的不良反应的分类,根据不良反应发生的时间不同，临床上分为：立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器损害远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不育,不良反应的分类,根据不良反应的发生部位血液系统消化系统过敏反应脏器损伤神经系统皮肤及相关毒性局部反应,Han T.Capital Medicine 2008.,血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒
2、性皮肤及相关毒性药液外渗,血液系统毒性：骨髓抑制,常见的毒性反应，约占90%临床表现白细胞减少(最为常见)多在用药后第2天开始，7-10天降至最低血小板减少贫血作用药物,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,骨髓抑制评级标准(WHO),肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,骨髓抑制：贫血,贫血的治疗,促红细胞生成素(EPO)阿法达贝汀,输血,肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版,骨髓抑制：血小板减少,导致自发性出血外周血小板计数50109/L，引起皮肤或黏膜出血外周血小板计数20109/L，有自发性出血可能治疗方法：
3、血小板成分输血细胞因子IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,骨髓抑制：中性粒细胞减少,中性粒细胞减少引起白细胞减少症(白细胞计数4000/mL)1同时存在免疫功能抑制2中性粒细胞减少性发热1严重的并发症诊断：中性粒细胞减少伴发热，排除癌性发热可并发重度感染，甚至死亡常见并发感染：肺炎、败血症、腹膜炎死亡率：4%-21%,1肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.2肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版,发热性中性粒细胞减少
4、的治疗 1,CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用规则初次化疗者原则上不预防性应用CSF，出现概率超过40%可考虑初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少并延迟化疗进行，下周期化疗时可预防性使用CSF建议化疗后1-3天内（通常为48小时后）开始给予G-CSF剂量5ug/kg，皮下注射，至中性粒细胞恢复/接近正常水平不推荐常规使用CFS来提高化疗药物剂量针对病原体治疗 临床指南建议，白细胞减少性发热患者开始发热时，使用广谱抗菌药物,肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版,白细胞减少的处理方法,口服升白药为主如利血生、鲨肝醇等,白细胞计数 109/L,3.0109/L,
5、1.0109/L,3.0109/L-4.0109/L,皮下注射粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子,使用升白药外，可给予成分输血，如白细胞,肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版,血液毒性的小结,根据外周血象进行药物剂量调整一般化疗前后及过程中需监测外周血像变化必要时调整药物剂量提升血象贫血明显，可使用促红细胞生成素皮下注射血小板减少可使用白细胞介素-II或输注血小板防止感染白细胞计数3.0109/L时应积极预防感染，1.0109/L时，应无菌隔离已经出现发热等感染症状时，应使用抗敏感抗生素防止出血：有出血倾向者应给予止血药,除白血病外，当白细胞计数3.5109/L，血
6、小板计数80109/L时不宜应用化疗药物,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗,消化系统毒性反应,化疗药物常见不良反应之一发生率：65%-85%作用机制反应程度相关因素用药种类、剂量、次数、单用/联用、患者个体差异、心理状态等,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,评级标准(WHO),肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,消化系统：恶心/呕吐 1,进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1可由功能性障碍或器质性病变引起1发病机制2化疗药物直接作用于呕吐中枢1
7、化疗药物对消化道黏膜的嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神经递质2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐,1 临床诊疗指南 肿瘤分册.中华医学会编著 2005.2肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,恶心/呕吐的治疗,临床诊疗指南 肿瘤分册.中华医学会编著 2005.,消化系统：黏膜炎,引起黏膜炎的药物5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤等大剂量化疗药物，依托泊苷、美法仑等发病机制化疗开始的2-4天药物对分裂旺盛的口腔粘膜细胞的直接损伤继发感染以及自体或异基因造血干细胞抑制的粘膜损伤治疗减轻疼痛加速修复：GM-CSF漱口促进愈合预防
8、感染：氯己定、生理盐水、过氧化氢、小苏打等,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,消化系统：腹泻,引起腹泻的药物：如5-氟尿嘧啶、CPT-11、EGFR-TKI机制1：化疗对肠粘膜的急性损伤；白细胞低下继发感染治疗2支持治疗：调节水、电解质及酸碱平衡、调整饮食病因治疗：晚期癌症患者多见伪膜性肠炎，临床常用甲硝唑对症治疗吸收剂、吸附剂、粘膜保护剂、阿片剂、中草药治疗常用药物：甲基纤维素、思密达、碳片、易蒙停、可待因,1肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.2 临床诊疗指南 肿瘤分册.中华医学会编著 2005.,消化系统：便秘,定义：排便间隔超
9、过48小时，粪便硬而不易排除，粪便在结肠内停留时间过长，水分含量过低治疗全胃肠道动力药物，吗丁啉、普瑞博思等导泻药，刺激分泌，减少吸收；不可长期滥用润滑性泻药(石蜡油)盐类泻药(硫酸镁、氢氧化镁)刺激性泻药(番泻叶、大黄、缓泻药)灌肠，较为有效及安全开塞露肛注、甘油栓肛注、肥皂水灌肠等,临床诊疗指南 肿瘤分册.中华医学会编著 2005.,血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗,过敏反应,以L-ASP（左旋门冬酰胺酶）、紫杉类(PTX和TXT)、抗癌抗生素(BLM，PYM和ADM)、鬼臼类(VM-26和VP-16)和DDP等较多见LOHP易引起较为特殊的冷过敏
10、PTX主要由于赋形剂引发，发生率为39%,过敏反应的处理,注意监测，做好急救准备需行过敏性试验，观察预处理：应用PTX前应常规给予LOHP用药2天内避免接触冷刺激；发生喉痉挛时除应用皮质类固醇激素外，必要时应紧急气管插管或切开,血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗,评级标准(WHO),肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,脏器损伤：肺损伤,发生率2%-40%，大部分3%左右1引起肺损伤的药物,1肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.2 临床诊疗指南 肿瘤分册.中华医学会编著 2005.,肺损伤的治疗,一旦诊断
11、应停止应用引起肺损伤的药物，据肺损伤类型选择针对性处理方式低流量吸氧，有低氧血症时及时应用呼气末正压通气支持激素甲强龙：剂量80-1000mg/d，大剂量冲击，持续3-5日逐渐减量(用于严重低氧血症者)其他对症支持治疗非甾体类抗炎药物：阿司匹林、2受体激动剂福莫特罗、抗自由基治疗药物：维生素、谷胱甘肽、腺苷等细胞保护剂：氨磷汀、牛磺酸等益气养阴、活血化瘀类中药，已酮可可碱、川穹嗪等肺移植,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,脏器损伤：肝损伤,引起肝损伤的抗癌药物及其代谢产物CTX、多柔比星、阿糖胞苷、MTX等临床表现肝细胞功能障碍表现为一过性的血清氨基转移酶升高，
12、严重者可产生脂肪浸润和胆汁郁积，一般停药后可恢复静脉闭塞性肝病 表现为 血清肝酶显著增高、腹水、肝肿大和肝性脑病慢性肝纤维化 多次接受化疗或大剂量化疗后可出现,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,肝损伤的治疗,正确选择化疗药物，并在化疗期间及结束后检测肝功能，随时给予对症处理，严重者可换药、停药或调整剂量,肝功能障碍化疗药物剂量调整表,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,泌尿系统毒性：肾毒性/化学性膀胱炎,临床症状轻度：血肌酐升高、轻微蛋白尿、或镜下血尿严重：少尿、无尿、急性肾衰、尿毒症肾毒性用药时即刻出现DDP、大剂量MTX等长期应用或停药后发
13、生MMC、环己亚硝脲等,化学性膀胱炎 膀胱内灌注化疗药物或生物反应调节剂CTX/IFO代谢产物,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,泌尿系统毒性的治疗,老年患者慎用肾毒性药物DDP单次剂量40mg/m2时，化疗前后均需水化，尿量每日100ml/h大剂量MTX静脉滴注，应碱化尿液，防止肾小管损伤别嘌呤醇防止高尿酸血症使用IFO和大剂量CTX时，必须同用美司钠，减少血尿发生肾功能差者需减量或停药,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,脏器损伤：心血管损伤,预防为主，化疗前仔细评价心脏功能化疗药物多柔比星、紫杉醇、CTX等蒽环类抗癌药物对心脏毒性最大心脏
14、毒性分类,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,心血管损伤的治疗 1,预防为主，化疗前仔细评价心脏功能用药推荐阿霉素累积剂量500mg/m2老人、15岁以下儿童、有心脏病史及纵隔或左侧乳腺接受既往放疗患者ADM总剂量350mg/m2合用氨磷汀减轻反应给予一定量心肌营养药，维生素E、维生素B6、维生素B12等,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,心血管损伤的治疗 2,警戒同用CTX、放线菌素D、MMC、赫赛汀：增加心脏毒性联用恩环类易诱发/加重慢性心功能衰竭心律失常的治疗使用异搏定、乙胺碘呋酮心衰的治疗能量合剂、洋地黄强心片、利尿剂、低钠饮食,肿瘤学
15、周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,高血压,抗血管生成类靶向治疗药物常见的不良反应高血压的总体治疗原则给予靶向药物之前先控制原发性高血压血压监测 抗高血压药物的积极治疗非常重要,1.Veronese ML,et al.J Chin Oncol,2006;24:1263-1268.2.Sica DA,J Clin Oncol,2006;24:1329-1331.,高血压的治疗,根据现有指南的可选方法(如2009年加拿大高血压指南)ACEI或ARB(尤其存在蛋白尿时)：赖诺普利、替米沙坦、缬沙坦二氢吡啶 钙离子通道阻滞剂：氨氯地平氢氯噻嗪-阻滞剂：阿替洛尔、奈必洛尔需注意抗高血压
16、药物的代谢途径是否与抗肿瘤药物有相互作用,血液系统毒性消化系统毒性脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性性功能/生殖障碍药液外渗,神经系统毒性,放疗、化疗均可引起评级标准,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,化疗引起的神经毒性,引起神经系统毒性的常见药物 1,铂类顺铂：剂量限制性毒性奥利沙铂,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,奥利沙铂的毒性分类,引起神经系统毒性的常见药物 2,植物碱长春新碱、伊曲康唑、长春瑞滨 外周：剂量限制性毒性中枢：抗利尿激素分泌异常综合症紫杉醇类外周神经毒性临床特征(多见于给药48小时内)肢端呈手套-袜子状麻木、灼热感
17、，震动感下降，深腱反射消失运动神经受损600mg/m2可引起急性脑病,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,神经系统毒性的影响因素与治疗方法,影响因素患者基本特点，性别年龄、烟酒嗜好等肿瘤情况、有无神经系统的受侵、副肿瘤综合症、电解质混乱等有无合并症综合治疗计划的安排如放化疗联合、联合化疗方案等治疗方法预防和明确诊断，控制合并症与肿瘤使用药物抗氧化剂*、细胞因子类受体弥补内源性NGF分泌不足白血病抑制因子、离子通道阻滞剂(卡马西平、乙琥胺),肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,*维生素E、谷胱甘肽、细胞保护剂氨磷汀、葡萄糖酸钙、硫酸镁,
18、血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗,皮肤及相关毒性,化疗药物引起的皮肤毒性局部：发生于药物注射部位周围组织；静脉炎、疼痛、红斑和局部组织坏死等等全身：脱发、皮疹、瘙痒、皮炎及皮肤色素沉着以EGFR为靶点的靶向药物(如：吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗)常常引起皮肤及相关毒性,评级标准(WHO),肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,皮肤及相关毒性：皮疹,EGFR-TKIs常见，发生率：45%-100%治疗药物局部皮质激素应用于治疗早期或抗生素之后局部免疫调节剂吡美莫司-钙调神经磷酸酶抑制剂 口服半合成四环素类抗生素多西环素和米诺环素抗
19、金黄色葡萄球菌活性,肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.,皮肤及相关毒性：手足综合症,病理表现基底角质细胞空泡变性、淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡可引起手足综合症的药物化疗：5-氟尿嘧啶及其衍生物、多柔比星、脂质体多柔比星、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、甲氨喋呤、阿糖胞苷、环磷酰胺等靶向：索拉非尼、舒尼替尼等呈剂量、血药浓度、蓄积剂量依赖性,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.,手足综合症的防治,治疗同时给予维生素B6200-300mg维生素ECOX2抑制剂塞来昔布合并局部处理冷敷局部麻醉药止痛,肺癌诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2
20、008年7月第一版.,皮肤及相关毒性：脱发,病因肿瘤化疗药物引起毛囊内增殖较快的细胞死亡蒽环类、环磷酰胺、依托泊苷及其衍生物较为明显停药后可逐渐生长脱发护理解除恐惧心理帮助其正确面对暂时的自身形象改变协助患者选择合适的帽子，假发等饰物,王传金等.现代肿瘤医学 2006;14(10):1321-1323.秦亚香.中国临床医药研究杂志 2006;154:73.,血液系统毒性消化系统毒性脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性性功能/生殖障碍药液外渗,药液外渗,产生原因静脉化疗药物对血管的刺激性强反复多次穿刺造成的机械损伤预防化疗性静脉炎及药物外渗避开瘢痕、硬化、选栓或循环受损的位置热敷法扩张静脉保证通畅性必要时深静脉,张晓菲等.中国医学创新2009;6(36):169.,药液外渗的治疗,停止输注记录给药时间、药物种类、局部反应等相关信息避免给药位置的直接压力，它将使药物扩散至更大区域给药位置静止或提升48小时，帮助排干药液镇痛药物，减少疼痛解毒处理,Ener RA,et al.Ann Oncol.2004;15(6):858-862.,
