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1、新型口服抗凝药物进展,1,主要内容,抗凝药物概述传统口服抗凝药物新型口服抗凝药物（NOAC）NOAC vs 华法林NOAC在房颤患者中的指南推荐NOAC的潜在局限性,达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班,（华法林）,2,3,抗凝药物的发展历程：,抗凝药物概述,目前临床常用抗凝药物,抗凝药物概述,抗凝药物概述,传统口服抗凝药物,华法林 1954年，美国FDA批准 双香豆素类口服抗凝药 抑制维生素在肝脏细胞内合成因子、,5,华法林的应用，喜忧参半,抗凝药物概述,传统口服抗凝药物,优点：有效可被迅速逆转价格便宜,缺点：起效慢需规律监测INR食物相互作用药物相互作用剂量需要调整,6,有效性及安全性不劣于甚
2、至优于华法林服用方法简单不需要频繁监测和剂量调整与药物、食物之间的相互作用较少,抗凝药物概述,对新型口服抗凝药物的研发,7,抗凝药物概述,新型口服抗凝药物（NOAC）,Novel/New Oral Anticoagulant(NOAC)Non-Vitamin K antagonist oral anticoagulantsDirect oral anticoagulants(DOAC),Husted S,et al.Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants(NOACs):No longer new or novel.Thromb Haemost.2
3、014;111:7812.,8,经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC：达比加群 dabigatran(Pradaxa)利伐沙班 rivaroxaban(Xarelto)阿哌沙班 apixaban(Eliquis)依度沙班 edoxaban(Savaysa)（2015年1月FDA批准edoxaban for the treatment of DVT and PE,as well as for atrial fibrillation）,抗凝药物概述,新型口服抗凝药物（NOAC）,NOAC抗凝途径,9,抗凝药物概述,4种NOAC的药代途径,10,抗凝药物概述,4种NOAC的药理学特性,获中国国家食
4、品药品监督管理总局（CFDA）批准用于非瓣膜性房颤患者,11,抗凝药物概述,4种NOAC的用药剂量,12,随机、对照、双盲、国际多中心临床试验,NOAC vs 华法林,4项大型III期临床试验,13,NOAC vs 华法林,4项大型III期临床试验,14,NOAC vs 华法林,达比加群：RE-LY研究,15,达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24%,NOAC vs 华法林,达比加群：RE-LY研究,16,亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致,NOAC vs 华法林,达比加群：RE-LY研究（亚洲患者亚组分析）,Hori M,et al.Stroke.2013Jul;4
5、4(7):1891-6.,17,达比加群150mg 与控制良好的华法林相比：显著降低房颤患者的卒中和全身性栓塞风险显著降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险对于出血高风险的特殊人群，达比加群110mg可作为一种更安全的选择中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致,NOAC vs 华法林,达比加群：RE-LY研究（小结）,18,NOAC vs 华法林,利伐沙班：ROCKET-AF研究,19,主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞,NOAC vs 华法林,利伐沙班：ROCKET-AF研究,20,利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少,NOAC vs 华法林,利伐沙班：ROC
6、KET-AF研究（安全性评估）,21,利伐沙班在预防卒中及非CNS栓塞方面不劣于华法林 在安全性方面，二者出血和不良事件的发生率相近，但利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血事件更少,NOAC vs 华法林,利伐沙班：ROCKET-AF研究（小结）,22,NOAC vs 华法林,阿哌沙班：ARISTOTLE研究,23,主要疗效及安全性分析与华法林相比，阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)的风险降低21%，并将出现重大出血事件的风险降低31%，差异有统计学意义,NOAC vs 华法林,阿哌沙班：ARISTOTLE研究,24,阿哌沙班在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华
7、法林，且出现重大出血事件的风险明显降低阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关(95%CI：0.80 0.99，P=0.047)。,NOAC vs 华法林,阿哌沙班：ARISTOTLE研究（小结）,25,NOAC vs 华法林,依度沙班：ENGAGE-AF研究,26,疗效卒中或全身性栓塞事件分析安全性主要出血性事件分析,NOAC vs 华法林,依度沙班：ENGAGE-AF研究,27,与华法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清除率95 mL/min的患者的卒中风险（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84），且发生大出血的风险降低，在整体研究人群的HR为0.8（95%CI,
8、0.7-0.91），在肌酐清除率95 mL/min患者的HR为0.84（95%CI,0.73-0.97）。2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风险。,NOAC vs 华法林,依度沙班：ENGAGE-AF研究（小结）,28,NOAC vs 华法林,4种NOACs vs 华法林的荟萃分析,Lancet 2014;383:95562,29,Stroke or systemic embolic events,NOAC vs 华法林,4种NOACs vs 华法林的荟萃分析,Lancet 2014;383:95562,3
9、0,Major Bleeding,NOAC vs 华法林,4种NOACs vs 华法林的荟萃分析,Lancet 2014;383:95562,31,次要有效性及安全性事件分析,NOAC vs 华法林,4种NOACs vs 华法林的荟萃分析,Lancet 2014;383:95562,32,NOACs可以避免常规监测的“不方便”，提高治疗率相比华法林而言，NOACs具有更高的风险-效益比，主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率，但主要出血事件方面与华法林相似，并可增加胃肠道出血的风险。NOACs完全取代华法林？尚不确定,NOAC vs 华法林,4种NOACs vs 华法林的荟萃分析(小结),
10、33,栓塞和出血评分系统,NOAC在房颤患者中的临床应用,Article-1,结论：与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc评分将更多的房颤患者归类于高危组，且高危组卒中发生风险更高，并显示已接受抗凝治疗的AF患者仍然存在卒中风险，且随评分系统分值的增高而升高，提示卒中预防性抗凝药物治疗需要正确评估而规范化实施。,Hong K.Meta-Analysis of CHADS(2)versus CHA(2)DS(2)-VASc.Tex Heart I J.2015;42(1):6-15.,CHA2DS2-VASc评分,NOAC在房颤患者中的临床应用,结论：HAS-BLED评分预测房颤患者抗
11、凝治疗出血风险的价值优于HEMORR2HAGES和ATRIA评分，或CHADS2和 CHA2DS2-VASc评分。在临床上，对评估房颤抗凝相关的出血风险，HAS-BLED评分更为准确和实用。,Hong K.Group.HAS-BLEDscoreforpredicting major bleeding riskin anticoagulated patients with atrial fibrillation.CLIN CARDIOL,accepted,2015.,HAS-BLED评分,Article-2,NOAC在房颤患者中的临床应用,对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者，除
12、有禁忌症，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治疗（IA 类推荐）,NOAC在房颤患者中的临床应用,2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议,37,NOAC在房颤患者中的临床应用,2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议,38,2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation,NOAC在房颤患者中的临床应用,AHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议,对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者，除有禁忌症，推荐
13、使用华法林或NOAC抗凝。推荐等级:Class I/Level of Evidence B,January CT,et al.2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline.JACC(2014),对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推荐等级:Class III/Level of Evidence C,39,在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分1分以上的房颤患者均可选择NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分3分、年龄80岁、肾功能不全（CrCl：
14、30-50ml/min）等。,NOAC在房颤患者中的临床应用,非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议,40,NOAC在房颤患者中的临床应用,非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议,41,特殊临床情况：瓣膜病房颤（中重度瓣膜狭窄和机械瓣）老年人慢性肾脏疾病,NOAC在房颤患者中的临床应用,非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议,42,特殊临床情况：择期外科手术经导管射频消融围手术期外科急诊手术冠心病房颤复律治疗急性卒中和（或）TIA发作合并肿瘤,NOAC在房颤患者中的临床应用,非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议,43,NOAC在房颤患者中的临床应用,非瓣膜性房颤患者应用NOA
15、C的中国专家建议,44,2013 EHRA指南：服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理,立即起始DAPT(除高出血风险患者),STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退,避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用,重启NOACs需考虑出血和血栓风险从而调整剂量,暂停药物,NOACs抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物,正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理,NOAC在房颤患者中的临床应用,2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南关于NOAC的推荐,.,当NOAC和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时，推荐使用较低的房颤卒中预防剂量（达比加群110mg Bid；利伐沙班15mg Qd；阿哌沙班2.5mg Bid）推荐等级IIb，证据等级C级,NOAC在房颤患者中的临床应用,NOAC的潜在局限性,由于不需要严密监测，导致无法通过实验室检验来预测出血或血栓的发生；出于有效性和安全性考虑，亟待有效的监测手段有些NOACs需要一天口服两次，会降低患者的依从性与华法林相比，相对快速起效及代谢快的特点也许会成为缺点对于NOACs药物过量的拮抗剂尚在研究过程中4种NOACs中何者更好，有待头对头研究NOACs价格昂贵，性价比有待明确,47,Thank You,48,
