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1、生长激素产品的发展历程,抗体的减少和注射装置的进步满足了对安全性和依从性的需求，推动了生长激素的发展,依从性,国内外主要生长激素厂家产品发展历程,金赛的产品发展史与国际趋势一致,2014年,2005年,1998年,国际第一支PEG化长效水剂-金赛增抗体零检出，免疫原性更低避免短效制剂用药后浓度的波动，疗效更稳定注射频率大幅度降低，长期用药依从性更好,第一阶段,第二阶段,第三阶段,亚洲第一支rhGH注射液-赛增水剂抗体零检出，活性更高、起效更快、长期使用更安全。,国内第一支注射用rhGH-赛增粉剂国家标准品原料：比其他国产粉剂，纯度更高、安全性更好。,降低抗体发生率是生长激素发展的核心推动力,多
2、种粉剂因引起抗体发生影响安全性而退市中国2010版的药典也明确取消了了192AA结构的生长激素,临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体,1.数据来自国外厂家的注册临床试验2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验,国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。rhGH粉剂无论是采用E.coli 或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。,水剂无需冷冻干燥，保持了蛋白质天然构象,粉剂的生产工艺：冷冻使水分子体积增大挤压蛋白质，造成空间结构的改变；干燥失水破坏蛋白质表面的水化膜，暴露极性基团，易发生聚合，增加聚合体的产生。水剂的生产工艺：无需冷冻干燥，保持了蛋白质的天然构象
3、，不增加聚合体的产生，抗体零检出。,水剂保持天然结构的机理-冷冻干燥会对蛋白质空间结构造成破坏-,蛋白质是具有空间构象的大分子，空间结构决定其生物学活性。各种构象有一定比例，天然生长激素结构中的-螺旋比例为60%冷冻干燥过程会使蛋白质固有空间结构被破坏，-螺旋比例发生变化，导致蛋白变性。,参考文献：姚静，张自强.药物冻干直接技术的设计及应用，P246-247,水分子形成冰晶的过程，热缩冷胀，对蛋白质空间结构造成挤压，产生不可逆破坏。,1、Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant
4、Human Growth Hormone(HENRY R.COSTANTINO,etal.Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,November 1998),水剂保持天然结构的直接证据-冷冻干燥会对GH的空间结构造成破坏,红外光谱试验证据显示：冻干过程会使蛋白质的二级结构造成不可逆的破坏，-螺旋比例仅为29%3。水针剂型未经冻干过程，-螺旋比例为57%3，与天然结构一致（60%）任何冻干保护剂都不能替代水分子，无法完全保持蛋白质的天然结构。-螺旋比例最高一组只达到48%,保护剂:rhGH=131:1（D乳糖）,添加冻干保护剂后测定-螺旋
5、比例,-螺旋,1、GUIDELINE ON IMMUNOGENICITY ASSESSMENT OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED THERAPEUTIC PROTEINS.Doc.Ref.EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006,London,24 January 2007.,抗体导致的免疫原性是评价生物制品安全性的关键因素1,生长激素药物的免疫原性应以风险管理为基础，需要长期评估目前市场上的生长激素粉剂均有抗体产生，无法避免免疫原性的风险，临床需要长期评估欧盟药品评审中心在2007年颁布的生物来源治疗性蛋白质药物免疫原性评价指导原则中指出：,粉剂注射过程中会带来玻璃
6、碎屑、细菌微生物的污染,1、关于淘汰直颈安瓿等落后包装的决定中国医药管理局 国药物字88第311号2、J Nurs UFPE on line.,Recife,7(spe):4899-909,July.,2013,安瓿瓶打开,药品溶解,国家医药管理局指出：“使用安瓿等玻璃容器包装注射剂，在折断时产生玻璃屑落入药液中，危及人民身体健康”1,抽取注射用水,配套装置的进步降低了注射过程的风险,生长激素粉针剂配套装置的演变,配套装置的更新换代也体现了与生长激素注射方式相关安全性的提升,Humatropen用于西林瓶粉剂（1998年）,Humatropen用于卡式瓶粉剂（2009年）粉剂在卡式瓶内，通过与
7、液体注射器的配合使用,One clickTM,Cool-clickTM2-无针头给药系统,EasypodTM-电子设备,Click easy-用于成人复溶及注射封闭性完成,Genotropin Pen-用于混合和注射Genotropin 冻干粉。,Genotropin Miniquick（双腔卡式瓶）,Genotropin Mixer（双腔卡式瓶）,Eli Lilly公司粉剂注射系统发展,Serono公司粉剂注射系统发展,Pfizer公司粉剂注射系统发展,配套装置的进步降低了注射过程的风险,生长激素水针剂配套装置的演变,配套装置的更新换代也体现了与生长激素注射方式相关安全性的提升,Nutrop
8、in AQ Pen（2002年）-配合卡式瓶使用，可替换卡式瓶,Nutropin AQ NuSpin-GH预装填-卡式瓶不能替换,NordiLet-一次性多剂量注射笔，预灌rhGH,NordiPen-多次用注射笔，与卡式瓶配套使用,FlexPro插针头即用式注射笔，预灌rhGH,Genentech（Roche）公司粉剂注射系统发展,Novo Nordisk公司粉剂注射系统发展,NordiFlex一次性多剂量注射笔，预灌rhGH,水剂的卡式瓶包装和注射笔系统确保使用过程更安全,避免了微粒、微生物污染避免注射时药液暴露在空气中而引起的微粒和微生物污染避免了玻璃碎屑的污染避免了安瓿瓶打开时产生的玻璃碎屑随药液进入人体，对人体造成危害避免了西林瓶包装需使用一次性注射器而导致的不安全注射因素,安全：单向注射，避免药液污染，满足多次安全注射要求便利：操作简便，降低疼痛感，更易为患儿接受，提高用药依从性高效：剂量准确，药液均一，确保疗效,金赛药业致力于研发高质量的产品为医生和患者提供用药安全保障以实际行动感谢您的支持,
