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1、糖皮质激素 临床应用及注意事项,一、概 况,1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括：糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）盐皮质激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构 为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,二、GCs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进 糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca2+、P3+、Ca2+
2、的重吸收）,三、GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质（急性）,血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润,单核巨噬细胞系统（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生长因子,阻断趋化因子、阻断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,GCs 的药理作用（续-1）,2.免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理 能力
3、 抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放 抑制各种介质（LTS、PGS）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活 物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免 疫反应,3.抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻 击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组 织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由 MDF 所引起的心肌收
4、缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原 的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏 有直接增加收缩力的作用4.对某些细胞的凋亡作用,GCs 的药理作用（续-2）,1.严格掌握适应症 在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前 病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗 法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的 危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进 展或严重致残的疾病2.避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日7.5mmg 很少引起
5、副作用，如15mmg 其发 生率则增多 一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用 激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,四、GCs应用的一般原则,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,GCs应用的一般原则（续-1）,短效,中效,长效,外用,4.个体化用药 个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状 腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂 量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量则相对较小 抵抗GCs效应的二种机制,GCs应用的一般原则（续-2）,GR 减少或缺乏 脂皮质素自身抗体产生,GCs应用的一般原则（续
6、-3）,5.正确评价糖皮质激素的疗效 GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。6.合理选药 有钠水潴留：强的松龙、甲强龙 有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分 别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患 者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙）合并脑水肿：DXM 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,1.每日投药法 一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用 GCs，首先使用强的松 1 2mg/kg d-1，分 3 次投药 病情一旦缓解，即应尽快逐
7、渐减少剂量，如每日总量30mg，即 可改为每日一次顿服 如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量 当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些 辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠 用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激 素的减量更为顺利 地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA 产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,五、GCs的给药剂量和方法,2.隔日投药法 隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的 隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处于高峰，并通
8、过负反馈机制抑制 ACTH 分泌，故此时给予外源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能 隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实际临床应用中，一般掌握在 80100mg 增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至不服药日完全停用为止,GCs的给药剂量和方法（续-1）,3.每周五日投药法 为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作
9、用，并能 使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采 用每周 5日投药法 强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg，周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药 6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维 持剂量 如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周 1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs的给药剂量和方法（续-2）,4.给药剂量 小剂量 小剂量替代疗法：5mg 小剂量维持疗法：10mg 中剂量 短疗程或中程疗法：20
10、 60mg 的治疗阶段 减量阶段 停药 长程疗法：2060mg 的治疗阶段 减量阶段 维持阶段 停药 例 强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd 60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的给药剂量和方法（续-3）,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持每周减1mg 停药,5.冲击疗法 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1000mg（或氢化可的松 1000mg/d）溶于 5葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的 松每日 60 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量（强的松
11、60mg 每天减少 10mg 停药）用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾 炎、Goodpaster综合征等）或器官移植急性排斥反应的患者6.局部应用 吸入疗法：多用于呼吸系统疾病 皮肤、眼 腔隙,GCs的给药剂量和方法（续-4）,六、GCs不良反应及其并发症的防治,1.医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质 激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐 渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加
12、用胰岛素予以 治疗2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预 防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生 较难发现，提高警惕 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行 治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,GCs不良反应及其并发症的防治（续-1）,3.消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往 往不易被发现）尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过 3 个月以上时，此并发症的机会明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂
13、等4.心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠 状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病 的发生，并及时给予相应的处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-2）,5.骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收 障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺 龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨
14、营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏 死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊 断，并给予及时处理,GCs不良反应及其并发症的防治（续-3）,6.精神神经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精 神失常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫 痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.延迟伤口愈合8.抑制生长发育 骨骺、软骨的增殖受抑制 成骨细胞和新骨形成受抑制,9.对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形 是弱的致畸药10.吸入疗法的副作用 常
15、见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶 使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反应及其并发症的防治（续-4）,七、GCs的撤药症候群及防治,撤药症候群包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所有表现 停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 2 年内遇紧急情 况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺 皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似 肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗 为主，辅以补液、抗休克及对症治疗 反跳现象：指突
16、然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗,戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既 无原发病的复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据 有些 HPA 轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有 正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质 功能不全的状态,GCs撤药症候群及防治（续-1）,防 治 正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后 1 年内应激情况下投予足量的GCs 停用GCs后连续应用 ACTH 7 天,GCs撤药症候群及防
17、治（续-2）,作用机制最佳治疗方案剂 量时 间,副作用最小时 限药物选择,糖皮质激素临床应用总体基本原则,八.GCs的临床应用,GCs在风湿性疾病的应用,局部注射：1.可缓解疼痛、减轻炎症、改善活动度及有助于临床诊断与鉴别诊断，2.局部注射激素时加用局麻药，多用于小关节、腱鞘和关节周围结构的注射治疗。3.常见的注射部位包括关节腔、关节周围及软组织。然而具体选择哪一种目前尚无严格的循证医学证据。在美国，关节腔内注射最常用醋酸甲泼尼龙，其次是己曲安奈德和曲安奈德 4.关节腔注射激素的副作用有皮肤萎缩(1)、脂肪萎缩(1)、面潮红(1一12)、肌腱断裂(1)，医源性感染极少(1：1000),GCs在
18、风湿性疾病的应用（续-2）,激素的全身治疗 2002年欧洲风湿病学会推荐激素剂量分类如下:1.小剂量：7.5mgd泼尼松等效剂量；小剂量激素多用于风湿病 的维持治疗 2.中等剂量：7.530mgd泼尼松等效剂量 3.高剂量：30100mgd泼尼松等效剂量 4.极高剂量：100mgd泼尼松等效剂茸 5.冲击疗法：250mgd泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续1 d或数天(5 d)。冲击疗法是一种特殊的激素疗法，突出强调的是其非常高的剂量，常用于风湿病危重、危及生命时的抢救治疗,GCs的其它临床应用,1.内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症）急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象）继发于脑垂体前
19、叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退 肾上腺次全切除术后作替代疗法2.严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用 病毒性感染一般不应用糖皮质激素 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素可防止后遗症的发生,GCs的其它临床应用（续-1）,3.自身免疫性疾病 自身免疫性疾病；如风湿性心肌炎、重症肌无力及自身免疫性贫血 等，应用皮质激素能缓解症状，但停药后易复发 过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支气
20、管哮喘、血清病、尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性 水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果 防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药合用,GCs的其它临床应用（续-2）,4.抗休克 糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、心源性、过敏性休克等 糖皮质激素作为抗休克的辅助药物 为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量 若为感染性休克，须与抗菌药物合用5.血液病 皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶 血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化疗、治疗，停药后易复发6.治疗脑和脊髓的水肿7.大剂量有抗肿瘤效应,GCs的其它临床应用（续-3）,8.呼吸系统疾病 呼吸窘迫综合征（ARDS），肺结核和结核性浆膜炎9.消化系统 溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH）10.心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、结核性心包炎11.泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,九、GCs的一般禁忌证,活动性消化性溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 骨折 孕妇 青光眼 水痘、麻疹、霉菌感染等,
