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1、艾拉莫德临床研究,艾拉莫德治疗类风湿关节炎机理及临床研究,汇报内容,期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）-有效性、安全性分析,期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）-有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德作用机理,汇报内容,期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）-有效性、安全性分析,期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）-有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德作用机理,艾拉莫德结构式,艾拉莫德-小分子的抗风湿新药,通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（未在国内外上市的药品，全球首发上市药品）,艾拉
2、莫德，又名T-614或iguratimod，是一种新型的缓解病情的抗风湿药物（Disease Modified Anti-rheumatoid Drugs，简称DMARDs），适应症为类风湿性关节炎。,艾拉莫德,作用机理,对COX-1和COX-2的微弱抑制,艾得辛对COX-1和COX-2仅有微弱抑制，其抑制强度甚至不如甲氨喋呤,抑制免疫球蛋白的合成,艾得辛显著抑制大鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达【1】,并呈剂量依赖性。,Fang Du,Liang-jing L,CD Bao:T-614,a novel immunomodulator,attenuates joint inflammati
3、on and articular damage in collagen-induced arthritis.Arthritis Research&Therapy(2008)Vol 10 No 6,抑制细胞因子产生,在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNF，IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用。,Fang Du,Liang-jing L,CD Bao:T-614,a novel immunomodulator,attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis.Arthri
4、tis Research&Therapy(2008)Vol 10 No 6,抗骨吸收作用,艾得辛在CIA大鼠模型中结果显示：MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿。X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。,Fang Du,liang-jing Lv，CD Bao.T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular damage in collagen induced arthritis.Arthritis Research&Therapy 2008,:Vol
5、10 No 6,a:normal rats;b:CIA rats treated with vehicle;c:CIA rats treated with MTX;d:CIA rats treated with nimesulidee/f:CIA rats treated with T614;g:CIA rats treated with T-614 and MTX,艾拉莫德,临床研究,汇报内容,期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）-有效性、安全性分析,期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）-有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德研究进展,12,期临床试验-试验方案,研究目的：观察艾拉莫德片
6、治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:上海第二医科大学统计教研室研究时间：2004年9月-2005年11月,13,期临床试验-入选标准,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:1.晨僵持续1小时以上 2.三个关节肿胀 3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性 5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节 7.类风湿因子阳性 为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（同
7、时符合以下五项中的四项）1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。,14,期临床试验-排除标准,有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上
8、限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；,15,期临床试验-合并用药规定,试验前已经使用糖皮质激素的,剂量强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前未使用NSAIDs者，入组后因不能耐受疼痛者，由负责观察医师判断并可给予英太青（双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg,bid）受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物 在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。,16,II期临床试验-疗效评价指标,主
9、要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率,17,RA患者(N=288),艾拉莫德50mg/天(N=96),艾拉莫德25mg/天(N=96),安慰剂(N=96),FAS：93例PPS：82例,FAS：92例PPS：76例,FAS：95例PPS：81例,期临床试验-试验方案,0 周,24 周,FAS：包括所有随机化入组、
10、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例,18,期临床试验患者基本情况分析,治疗前三组间患者单个指标上的差异均无统计学意义,19,期临床试验-患者基本情况分析,病例中断原因分析,三组间因各种原因脱落的患者数差异无统计学意义三组间疾病进展(疗程超过12周)的中止率的比较差异有统计学意义，安慰剂组高于试验1和2组,20,从6周开始到24周，艾拉莫德组的ACR20均优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组三组间比较（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周0.0001；P24周0.0001,期临床试验-疗效评价
11、（FAS集）,主要疗效评价指标-ACR20,21,期临床试验-疗效评价（FAS集）,ACR20时间-效应分析,6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周,22,从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周0.0001,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价指标-ACR50,23,从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性
12、差异三组间比较（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价指标-ACR70,24,期临床试验疗效评价（FAS集）,三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）,艾拉莫德显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组,25,期临床试验-疗效评价（FAS集）,艾拉莫德能显著改善患者的实验室指标,次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周),26,期临床试验-安全性评价,三组间不良事件及重要不良事件发生情况,27,期临床试验-安全性评价,三组间不良反应发生情况,艾拉莫德组不良
13、反应发生率均显著高于安慰剂组，两组间差异无统计学意义,28,主要的不良反应,期临床试验-安全性评价,三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义,29,整个试验期间ALT、AST上升超过2倍情况,期临床试验-安全性评价,三组间ALT或AST2倍者差异亦无统计学意义,30,期临床试验小结,艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周艾拉莫德组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组 三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾拉莫德的
14、患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性,期临床试验,Safety and efficacy of T-614 in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis:a double blind,randomized,placebo-controlled and multicenter trial,研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院 鲍春德上海长海医院 韩星海安徽医科大学第一附属医院 徐建华山
15、东大学齐鲁医院 李兴福浙江大学医学院附属第二医院 吴华香南京鼓楼医院 孙凌云,开始时间：2004年9月结束时间：2005年11月,汇报内容,期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）-有效性、安全性分析,期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）-有效性、安全性分析,2,3,1,艾拉莫德研究进展,33,期临床试验-试验方案,研究目的：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平行对照设计，评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系研究时间：200
16、6年-2008年,34,期临床试验-入选标准,采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:1.晨僵持续1小时以上 2.三个关节肿胀 3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性 5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节 7.类风湿因子阳性 为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（同时符合以下五项中的四项）1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h；年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。,35,期临
17、床试验-排除标准,有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT70109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；,36,期临床试验-合并用药标准,试验前已经使用糖皮质激素的,剂量强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAI
18、Ds者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物 在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗类风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。,37,期临床试验-疗效评价指标,主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率,RA患者(N=492),试验组2艾拉莫德50mg/D(N
19、=163),试验组1艾拉莫德25mg/D(N=164),MTX10mg/W(N=165),FAS:163PPS:147胃镜：39,FAS:163PPS:142胃镜：42,FAS:163PPS:145胃镜：34,起始剂量,试验组1/2艾拉莫德 50mg/D,MTX15mg/W,负荷剂量,0 周,4 周,24 周,期临床试验-试验方案,39,三组间因各种原因脱落的患者数差异均无统计学意义,期临床试验-脱落病例分析,40,期临床试验患者基本情况分析,治疗前三组间单个指标上的差异均无统计学意义,41,期临床试验-疗效评价（FAS集）,主要疗效评价指标-ACR20,从10-24周：试验组2的ACR20均
20、显著优于试验组1，与MTX组相近CMH法：P4W=0.088；P10W=0.007；P17W=0.016；P24W=0.039试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,42,期临床试验-疗效评价（FAS集）,证实II期的结果：艾拉莫德起效时间为4-6周，和MTX相似,ACR20时间-效应分析,试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,43,次要疗效评价指标-ACR50,0-17周时，三组间的ACR50差异均无统计学意义在24周时MTX组的ACR50优于试验组1，和试验组2仍相近CMH法：P4W=0.066；P10W=0.346；P17
21、W=0.303；P24W=0.045,期临床试验-疗效评价（FAS集）,44,次要有效性评价指标-ACR70,各时间段内三组间的ACR70差异均无 统计学意义CMH法：P4W=1；P10W=0.491；P17W=0.211；P24W=0.278,期临床试验-疗效评价（FAS集）,试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,45,期临床试验-疗效评价（FAS集）,三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）,试验组1、2对休息痛、晨僵、关节功能和日常生活能力的改善程度和 MTX组差异均无统计学意义；试验组2对压痛和肿胀关节数的改善程度优于MTX组，和试验组
22、1相近,46,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价实验室指标（治疗24周-0周）,试验组患者的ESR、CRP和RF均显著改善，且程度与MTX组相似,试验组1:起始4周给予25mg/天；试验组2:起始4周给予50mg/天,47,期临床试验-疗效评价（FAS集）,次要疗效评价实验室指标（治疗24周-0周）,试验组患者IgA的改善程度均优于MTX组试验组患者的IgG和IgM显著改善，且改善程度与MTX组相似,48,期临床试验-安全性评价,49,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,50,期临床试验-安全性评价,主要不良反应,51,整个试验期间胆红素上升超过2倍情况,期临床试验-安全性评价,
23、整个试验期间未发生胆红素上升超过3倍的病例,52,胃镜结果分析,期临床试验-安全性评价,53,基础病变加重分析试验组2例均同时使用NSAIDsMTX组5例中有2例同时使用NSAIDs,一例新发生病变者（MTX组）同时使用了NSAIDs,期临床试验-安全性评价,54,期临床试验小结,和II期试验结果一致，艾拉莫德治疗活动性类风湿性关节炎起效时 间需4-6周起始剂量为50mg组的疗效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差异无统计学意义三组间的严重不良事件、不良事件发生率差异均无统计学意义虽然一过性转氨酶升高是艾拉莫德最常见的不良反应，但起始剂量为50mg组的发生率显著低于MTX组，与起始
24、剂量为25mg组相近胃镜结果证实艾拉莫德组发生胃肠道异常者均同时服用NSAIDS，且 发生率均显著低于MTX组艾拉莫德组与MTX组在心血管方面的不良反应发生率差异均无统计学意义,55,结论,临床试验证实艾拉莫德对类风湿关节炎疗效显著且安全性良好，可能是一种新型的改变病情的抗风湿药物（DMARDs）,期临床试验,Multicenter,Randomized,Double-Blind,Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With T-614 ComparedWith Methotrexate,研究单位：上海第二医
25、科大学附属仁济医院 鲍春德四川大学华西医院 杨南萍苏州大学附属第一医院 陈志伟哈尔滨医科大学第二临床医学院 赵阴环安徽医科大学第一附属医院 徐建华华中科技大学同济医学院同济医院 何培根浙江大学第二附属医院 吴华香南京医科大学第一附属医院 张缪佳上海长海医院 韩星海山东大学齐鲁医院 李兴福中山大学附属第三医院 古洁若,开始时间：2006年10月结束时间：2008年1月,艾拉莫德,临床应用展望,日本最新临床介绍,卫材官网:The additional clinical study conducted in Japan was a double-blind,placebo-controlled st
26、udy in rheumatoid arthritis patients who did not achieve satisfactory effects with methotrexate(“MTX”)alone.Patients treated with T-614 in combination with MTX demonstrated favorable tolerability,as well as significant improvements compared to those treated with placebo(MTX-only arm)in the studys primary endpoint of ACR20 response rate at Week 24.日本最新临床显示MTX治疗无效的RA患者加用艾拉莫德后，比单用MTX疗效更好，同时患者也有很好耐受性。,是否可以为MTX的替代药物？,有效率相近（63.8%VS 61.9%）有效抑制类风湿因子、IgA、IgG和IgM水平，对B淋巴细胞有调节作用ALT、胃肠道副反应发生率显著低于MTX,艾拉莫德会是目前替代RA治疗“金标准”-甲氨蝶呤的DMARDs。,感谢聆听,
