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1、新药临床研究,新药概念,新药（new drugs）是指未曾在中国境内上市销售的药品。我国药品注册管理办法规定“已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理”。,新药分类化学药品,1、未在国内外上市销售的药品2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3、国外已上市销售但尚未在国内上市销售的药品4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,新药研发的基本过程,1、药物的发现2、药物的药学研究3、药物的临床前研究(动物)4、药物的临床
2、研究（人体）,药理学评价药效学、药动学,毒理学评价急毒、长毒、特殊毒性,临床试验的定义,ICH（International Conference of Harmonization)GCP定义的译文指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或提示试验用药品的作用、不良反应或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。,新药临床研究的意义,只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应是药政管理部门批准新药的最终依据,新药临床研究必备条件,新药已经过系统药学研究新药已经过严格的药理学及毒理学研究获得SDA审批新
3、药临床研究批件合格的药检报告内容齐备的研究手册合格的临床研究机构及合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP熟悉并遵循GCP（知情同意书、伦理委员会批件）,应遵循的原则,科学原则伦理学原则GCP（Good Clinical Practice)和相关法规专业和统计学原则,临床试验受试者权益的保障,知情同意书（Informed Consent Form)伦理委员会（Ethics Committee),知情同意,指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,知情同意书,是每位受试者自愿参加某一临床试
4、验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质，试验目的，可能的受益和风险，可供选用的其他治疗方法，并符合赫尔辛基宣言规定的受试者权利和义务等，使受试者充分理解后表达其同意。语言要求通俗易懂，对于不良反应要充分说明。,伦理委员会,组成：由医药学专业人员、法律专家等组成的独立组织。职责：检查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证、确保受试者安全、健康和权益。独立性：组成和活动不受临床试验组织和实施者的影响。,新药临床试验与设计,新药临床试验期临床试验(phase clinical trial)期临床试验(phase clinical trial)期临床试验(phase clinical t
5、rial)期临床试验(phase clinical trial)人体生物等效性试验人体生物利用度比较试验随机对照试验,新药临床研究技术规范,期临床试验,人体耐受性试验(tolerance trial)人体药代动力学试验(pharmacokinetics trial),期临床试验耐受性试验（1）,主要目的是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），得到能够较好耐受的剂量范围，为期临床试验提供参考的剂量范围。,试验程序研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训，
6、I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选受试者签署知情同意书单次耐受性试验累积性（多次）耐受性试验数据录入与统计分析总结报告,期临床试验耐受性试验（2）,受试对象健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在1850岁，男女各半体重在标准体重的10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围获取知情同意，志愿受试,期临床试验耐受性试验（3）,总数20-40人，每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验,期临床试验单次给药耐受性试验（1）,期临床试
7、验单次给药耐受性试验（2）,确定起始剂量方法有临床参考的有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10,确定起始剂量方法无临床参考的Black Well法：不超过最敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 改良Black Well法(考虑安全性)：两种动物急毒试验 LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60，以其中最低者为起始剂量Dollery法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效剂量1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒 L
8、D10的1/100或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,期临床试验单次给药耐受性试验（3）,确定最大剂量方法同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量,期临床试验单次给药耐受性试验（4）,期临床试验单次给药耐受性试验（5）,分组与给药方法（1）一般分56组试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组68人每位受试者只参加一个剂量组，不得在同一受试者进行剂量递增或累积耐受性试验。,期临床试验单次给药耐受性试验（6）,分组与给药方
9、法（2）在确定前一剂量组安全耐受前提下进行下一剂量组试验。如果在剂量递增过程中出现某种不良反应，需停止试验，以前一剂量为最大试验剂量。当达到最大试验剂量仍未出现毒性反应时，也结束试验，用此最大试验剂量为最大耐受量。,期临床试验单次给药耐受性试验（7）,终止试验标准 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验,期临床试验单次给药耐受性试验（8）,观察指标 应进行全面的临床及实验室观察，包括神经、心血管、呼吸、消化、肝肾功能及血液系统等，单
10、次给药观察2448小时，多次给药需每天进行评定。,耐受反应观察表举例,期临床试验多次给药耐受性试验,多次给药耐受性试验 预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：健康志愿者5-10天，如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。,多次用药剂量选择举例,期临床试验耐受性试验总结内容,期临床试验的安全剂量推荐期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析
11、：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析,目的考察药物在人体吸收（A）、分布（D）、代谢（M）、排泄（E）特点，求出主要药动学参数（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls、AUC等），为期临床试验提供给药方案。,期临床试验药代动力学试验（1）,期临床试验药代动力学试验（2）,单次给药药代动力学试验多次给药药代动力学试验,期临床试验单次给药药代动力学试验（1）,受试对象健康志愿者1845岁男女各半每个剂量组812例体重指数在1924范围内，一般不应低于50KG，同批受试者体重应比较接近签署知情同意书,期临床试验单次给药药代动力学试验（2）,给药剂量（低、中、高三个剂量组）
12、样本采集（吸收相、分布相、消除相）检测方法（专属性、灵敏性、精密性、准确性）数据分析与处理（求出主要药动学参数及其剂量与Cmax、AUC间线性关系）,期临床试验单次给药药代动力学试验（3）,确定剂量一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。,期临床试验单次给药药代动力学试验（4）,确定采样点方法用药前采空白血样品吸收相至少需要23个采样点峰浓度附近至少需要3个采样点消除相至少需要35个采样点一般不少于1112个采样点应有3
13、5个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/101/20采样点的确定对研究结果具有重大的影响建议预试验,期临床试验多次给药药代动力学试验,受试者（选择标准与例数同单次试验）给药剂量（一般选用一个临床常用剂量）给药次数（至少连续7次，达到稳态血药浓度）采样点确定（稳态后同单次给药）数据处理（求出主要药动学参数并与单次给药进行比较，观察有无蓄积现象）,期临床试验(1),主要目的 确定药物的疗效、适应症及不良反应，对新药的有效性和安全性作出初步评价。,期临床试验(2),受试对象成年（1865岁）患者受试例数100对,期临床试验(3),入选标准符合疾病诊断标准相关病史、病程和治疗情况符合
14、要求年龄、性别符合要求签署知情同意书,期临床试验(4),排除标准影响药物疗效和安全性评估的情况，如重要脏器功能异常者，特定病情或病史，怀孕或哺乳，正在接受新药试验或特定药物过敏。容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。,期临床试验(5),剔除标准误诊未按试验方案用药无检测记录未完成试验,期临床试验(6),设计原则代表性（Representabtibveness）随机性（Randomization）重复性（Replication）合理性（Rationallity）,期临床试验(7),设计要点实行随机分组合理设置对照重视盲法设计,期临床试验随机分组（1）,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验
15、者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意,期临床试验随机分组（2）,随机分组（Randomization)单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层随机,期临床试验合理设置对照（1）,对照意义 判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须一致。,期临床试验合理设置对照（2）,对照类型安慰剂对照（placebo control)对治疗慢性、功能性疾患药物可以设置安慰剂对照，对疗效不确切、作用较弱药物也有必要设置安慰剂对照存在伦理问题，易延误病情。阳性对照（positive control)对急重病人
16、及作用很强药物比较适用，符合伦理性容易引入偏倚，难于检出两药之间的差异。剂量对照（dosage control),对照药的选择,阳性对照药临床试验对照药应当是国内上市销售的药品选择同一家族中公认较好的品种选择特定适应症和对这种适应症公认有效的药物阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病，常用于轻症或功能性疾病患者试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用,期临床试验合理设置对照（3）,对照方式平行对照（parallel design)每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较多，可同时进行多种药物。交叉对照（crossover design)每位受试者
17、必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理，试验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留的延滞效应。,对照方式,平行对照试验（随机双盲或随机开放对照设计）二组比较治疗组A对照组B三组比较治疗组A治疗组B对照组C四组比较治疗组A治疗组B治疗组AB对照组C,交叉对照试验（自身交叉或拉丁方设计）二药比较（设二个治疗组）治疗组（先A药后B药）治疗组（先B药后A药）三药比较（设三个治疗组）治疗组（ABC）治疗组（CAB）治疗组（BCA）四药比较（设四个治疗组）治疗组（ABCD）治疗组（DABC）治疗组（CDAB）治疗组（BCDA）,期临床试验重视盲法设计（1）,目的克服偏倚,期临床试验重视盲法设计（2
18、）,盲法类型单盲法（single blind trial technique)双盲法（double blind trial technique)双盲、双模拟法（double-blind,double-dummy trial technique),双盲法和双盲、双模拟法示意图,双盲法A药B药双盲、双模拟法A药（试验药）B药（对照药）A药（安慰剂）B药（安慰剂）口服A药组（A试验药，B安慰剂）口服B药组（B对照药，A安慰剂）,1,2,3,4,1,4,2,3,期临床试验重视盲法设计（3）,盲法实施盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定双盲双模拟,期临床试验统计分析,统计分析符合方案数据分析（per-p
19、rotocol population）安全性分析（Safety population）,期临床试验（1）,目的：扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。对象：同期临床试验，试验组病例数必须300例。,期临床试验（2）,需要对照，但一般不要求双盲，试验组与对照组比例并非11，可以是2 1或3 1。多中心进行（3个），每中心完成病例数不少于20例。,期临床试验（1）,目的扩大范围进一步考察新药的有效性与安全性，着重于药物不良反应的监察（ADRS），特别是罕见的严重不良反应。是上市后临床试验，又称上市后药物监察（post-marketing surveillance)。,期临床试验（2）,研究内容扩大临床试验（针对主要适应症）特殊对象临床试验补充临床试验（按新药审批时提出要求补充）不良反应监察,期临床试验（3）,特点受试对象包括小儿、孕妇、哺乳妇女、老年人及肝、肾功能不全患者，例数2000例。SDA已批准试生产，试验药不免费。可不设对照，不需盲法，不限定单一用药。,
