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1、贫血、血小板减少伴口腔感染一例,2016.8.10,病历摘要,马xx，男，61岁农民2016-06-29入院主 诉：乏力12天，口腔出血5天，气紧、解黑便1天。,病历摘要,现病史：患者入院前12天无明显诱因出现乏力，无头晕、恶心、呕吐等不适，遂到当地县医院就诊，行胸片检查未见明显异常，未予特殊治疗。5天前无明显诱因出现口腔散在大小不等血泡伴出血，难以自止，全身散在大小不等瘀斑、瘀点，继而逐渐出现双侧颌面部肿胀，张口困难，再次到当地县医院就诊，行血常规检查示PLT 0（未见报告），2天前转至攀枝花市人民医院，查PLT 1109/L，HGB 106g/L，给予丙球10g治疗（余不详），因医院血库告
2、急，建议到上级医院就诊。1天前患者受凉后出现咳嗽，咳痰，痰液粘稠不易咳出，并伴有气紧，解黑便1次，口腔内出血较前明显加重，为求进一步治疗遂到我院急诊就诊，急诊以“血小板减少症”收入我科。患病以来精神差，乏力，食欲差，睡眠一般，体重下降2，解黑便，排尿正常，为进一步检查及治疗入院。,病历摘要,既往史：无特殊。个人史：生于重庆荣昌县，偶尔抽烟，饮酒30年，150g/天，无冶游史。婚育史：适龄结婚，育有2子，健康；配偶患有“高血压”。家族史：父母均去世，死因不详，家族无相关病史。体温：36.5，脉搏：85次/分，呼吸：20次/分，血压：121/90mmHg，身高：150cm，体重：50kg，体表面积
3、：1.4 专科情况：神清，搀扶入病房，急性重病容，重度贫血貌，全身皮肤黏膜散在瘀斑，以前胸、颈部为主，口腔散在大小不等血泡并出血，口腔内异味（腐臭气味）明显，双侧颌面部肿胀，右侧尤甚，张口受限，两肺呼吸音粗，右肺可闻及少量湿罗音，左肺（-）；心尖搏动有力，心尖搏动有力，腹肌软，无压痛反跳痛，无液波震颤，全腹未触及包块，双下肢未见明显水肿。,辅助检查,血常规：白细胞8.72*109/L、红细胞2.07*1012/L、血红蛋白浓度65g/L（外院76101g/L）、血小板4*109/L、中性粒比率74.80%；尿：隐血2+、红细胞118.30/ul；大便隐血阳性；生化：谷草转氨酶63.90IU/L
4、、谷丙转氨酶53.10IU/L、尿素11.55mmol/L、肌酐53.00umol/L、尿酸199.60umol/L、葡萄糖6.77mmol/L、乳酸脱氢酶259.00IU/L；凝血：纤维蛋白原 4.31g/L；D-二聚体 4.47mg/L；甲功：FT3 2.17pg/ml（2.38-4.34）；自身免疫抗体：抗核抗体1：100；抗RO52抗体+；,辅助检查,Coombs试验、传播九项、贫血三项、肿瘤标记物：阴性；血小板表面抗体：PAIgG阳性率2.9%（0-9），PAIgM阳性率10.6%（0-5.5），PAIgA阳性率6.1%（0-2.56）；PAIgG平均荧光强度 3.5（0-11），P
5、AIgM平均荧光强度 109（0-35.8），PAIgA平均荧光强度 12（0-25.3）；超声：肝胆胰脾、双侧胸、腹腔未见异常回声。ECG：1.窦性心律，心率77次/分；2.QT间期轻度延长。外院BM（攀枝花）：巨核细胞85个，分类25个，幼巨12和颗粒巨10为主，产板巨和血小板少见。,诊断,1.原发免疫性血小板减少症（ITP）；2.急性失血性贫血？溶血？3.口腔内混合细菌感染；,6.27 101g/L,概述,原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，P-ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以存在抗血小板抗体或免疫复合物引起外周血血小板破坏
6、增加为主要特征；2个高发年龄段：育龄期女性，60岁以上老年人。皮肤黏膜、内脏出血，甚至颅内出血，随年龄增长而增加；部分患者仅有血小板减少而没有出血症状；部分患者有明显的乏力症状。发病机制：细胞免疫及体液免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞数目和质量异常、血小板生成不足。,ITP诊断要点,1至少2次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常；2脾脏一般不增大；3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍（典型ITP无需骨髓检查，主要目的是排除其他造血系统疾病）；4.排除其他继发性血小板减少性疾病。,鉴别诊断,继发性血小板减少症：自身免疫性疾病（SLE、RA）、甲状腺疾病（甲亢）、淋巴系统增殖性疾
7、病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、急慢性白血病、慢性肝炎、肝硬化脾功能亢进、低丙种球蛋白血症、普通易变型免疫缺陷病(CVID，低丙种球蛋白血症)以及感染等所致的继发性血小板减少，各类感染(HP、HBV、HCV)和药物导致血小板减少，妊娠期血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等。,特殊实验室检查,以下项目不作为ITP的常规检测：血小板抗体的检测：MAIPA法和流式微球检测抗原特异性自身抗体和补体检测。主要应用于：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一、二线治疗无效的ITP；药物性血小板减少；单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症等罕见的复杂疾病。但该试验不能鉴别原发性I
8、TP与继发性ITP。血小板生成素(TPO)检测：可以鉴别血小板生成减少(TPO水平升高)和血小板破坏增加(TPO水平正常)，有助于鉴别ITP与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。,鉴 别 诊 断,妊娠期血小板减少症（GT）,国内对妊娠期血小板(GT)减少症标准是PLT100109/L，国外以PLT150109/L为诊断标准。临床表现：GT指孕前没有血小板减少的病史，怀孕后首次发生血小板减少，一般出现于孕中晚期，无明显出血症状与体征，不会引起新生儿血小板减少及出血,血小板计数一般在产后16周内自然恢复正常。诊断方法：排除性疾病，其诊断依据为以下5项标准：妊娠期出现轻微无症状的PLT
9、值减少；无PLT减少病史(以往妊娠中可能出现除外)；PLT值减少出现于妊娠中晚期；与新生儿PLT减少无关；分娩后PLT值减少自行恢复正常。威廉姆斯21版P1184：孕期血小板减少的定义为低于150*109/L，发生率为4%-7%，但仅有1.2%的孕妇小于1009/L，血小板小于150*10/L的孕妇中3/4都是健康的，其余1/4主要是合并妊娠期高血压疾病（21%）少部分是免疫性疾病（4%）。发病机理：尚不清楚，一般认为与妊娠期血容量增加、血液稀释、血液处于高凝状态损耗增加、胎盘对血小板的收集利用增多有关（非抗体破坏），没有血小板质的改变，凝血因子活性水平及数量正常，为一过性自限性的生理过程。,
10、妊娠期血小板减少症（GT）,鉴别诊断：*1.妊娠合并特发性血小板减少性紫癜：ITP发生时间和妊娠无关，但妊娠可能加重ITP；血小板抗体大多阳性以及巨核细胞质的改变。2.再生障碍性贫血3.妊娠期急性脂肪肝：孕晚期，初产、多胎、男胎常见，进展迅速，进行性纤维蛋白原下降，凝血功能障碍出现早，血小板轻度减少，转氨酶一般不超过400U/L，胆红素升高但尿胆原阴性，血糖下降，早期发现终止妊娠预后多良好，出现明显凝血功能障碍时预后不良。4.HELLP综合征：多合并高血压，肝功轻至中度异常，溶血、血小板减少，一般不出现凝血功能障碍，终止妊娠多预后良好。5.产后溶血性尿毒症综合征：产后10周内发病，肾脏不可逆损
11、伤且严重，血小板减少、急性微血管病溶血性贫血。6.血栓性血小板减少性紫癜：血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，主要表现为神经系统症状，肾脏损伤较HUS轻。预防/治疗：一项研究对37例GT随访，再次妊娠4例均再次发生GT，说明GT可能复发。但因为大多数GT血小板减少程度轻，因此目前主张动态观察孕妇的临床出血症状、血小板变化，加强胎儿监护，无需特殊处理。一般认为PLT50109/L无需特殊治疗；PLT20109/L，或妊娠中晚期PLT50109/L，有出血倾向，尤其在需要终止妊娠前应积极治疗。有报道认为PLT50109/L的孕妇预防性输注血小板可有效减少剖宫产术中
12、和阴道分娩时的出血量。研究者认为应在剖宫产术前输注血小板，以降低产后出血一系列并发症的发生率。GT治疗可应用糖皮质激素、丙种球蛋白、血小板制品、TPO以及TPO受体激动剂。,骨髓增生异常综合征,骨髓增生异常综合征(MDS)难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）难治性血小板减少（RT）/难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）外周血：一系或两系血细胞减少，原始细胞少或无（1%）；骨髓：一系发育异常，发育异常的细胞占该系细胞10%；原始细胞5%；环状铁粒幼红细胞15%。部分激素+丙球无效、反复骨髓检查提示有病态造血的患者应该考虑该病的可能；前体细胞异常定位（abnormal localiza
13、tion of immature precursors，ALIP）：是指骨髓活检时在骨小梁旁区或骨小梁间区出现35个或更多原始粒细胞、早幼粒细胞呈簇状积聚的现象，是MDS骨髓检查最具特征性的异常表现。,再生障碍性贫血,全血细胞减少，网织红细胞百分数0.01，淋巴细胞比例增高；一般无肝、脾肿大；骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒空虚（骨髓活检可见造血组织均匀减少）。能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、Fanconi贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维
14、化、急性白血病等。,甲亢合并血小板减少,一、血小板生成减少：代谢旺盛，能量物质消耗过多，铁、维生素、叶酸等营养物不足，影响巨核细胞生成障碍；过多的甲状腺素损伤干细胞，影响巨核细胞和血小板的生成，亦可引起促血小板生成因子调节障碍所致。二、血小板破坏过多：甲状腺素增强网状内皮系统的吞噬功能，使血小板的寿命缩短；免疫因素，血清中可检出其免疫球蛋白；少数甲亢患者可出现脾肿大，脾亢时血小板破坏过多。血小板减少患者患甲亢后血小板减少会进一步加重，且对糖皮质激素治疗反应差；所以当血小板减少皮质激素治疗无反应时，应作甲状腺功能检测，以免延误诊治。,EVANS综合征,Evans综合征（Evans Syndrom
15、e）是自身免疫性疾病，系血细胞特性自身抗体引起红细胞和血小板破坏增加，而导致相继或同时出现自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少症（ITP）。病因不明：特发性（80%）；继发性（20%，如自免、HL、NHL、CLL、WM、感染、实体瘤、免疫缺陷性疾病、药物、器官移植）,EVANS综合征,鉴别要点：除ITP的表现外，还表现为外周血不同程度的贫血、网织红细胞显著增多、血涂片可见幼红细胞和球形红细胞；骨髓象红系有增生性贫血、幼红细胞增多；温抗体型AIHA直接抗人球蛋白试验阳性IgG和C3型，个别有IgA和IgM；其他自身抗体如ANA（38.5%）阳性、（20%）RF阳性、少数抗dsDNA
16、抗体和抗ssDNA阳性、线粒体抗体阳性等；间接胆红素、LDH增高；有血管内溶血者，血浆游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减低，血红蛋白尿、含铁血黄素尿阳性。,该患者不存在AIHA，仅为急性失血性贫血!,血栓性血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，临床以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少、发热，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征（TTP五联征）。外周血涂片可见破碎红细胞和有核红细胞。TTP分为遗传性和获得性，发病均以vWF切割金属蛋白酶（vWF-CP）即
17、ADAMTS13活性明显下降有关，内皮细胞释放超大分子多聚体（UL-vWF）进入血浆，诱导血小板活化和聚集。治疗主要以血浆置换（血浆输注）、激素、免疫抑制剂（CD20单抗、CTX）、丙球（尚不明确）、血浆纯化ADAMTS13蛋白等；一般不行血小板输注（禁忌）。,溶血尿毒综合征,溶血尿毒症综合征（Hemolytic Uremic Syndrome，HUS）是一种以微血管溶血性贫血、血小板减少和急性肾损害为特征的急性病征，可伴有发热和高血压，但神经系统症状和体征较TTP少见，且vWF-CP活性正常，肾损害更严重。该病5%死亡率，10%的患者可能发展成为终末期肾病而需要终身透析。病龄小：婴幼儿、儿童
18、（6月到4岁）高于成人（超8岁少见），女性高于男性。病因：遗传因素（预后较差，死亡率接近65%），细菌、病毒、立克次体和支原体感染后；某些肿瘤如前列腺癌和胃癌伴发HUS、药物诱发（避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等），其他如风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、维生素B12代谢异常等。1.前驱症状：胃肠症状、1/3小儿上感。2.急性期：溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭、神经系统症状，其他如心力衰竭、心律失常和肺栓塞。3.变异型HUS：(1)家族性HUS；(2)复发或反复性HUS；(3)产后型HUS治疗：抗感染、支持治疗、纠正贫血、抗凝、控制高血压，
19、尽早行血浆置换和透析；肾移植。,ITP分期,1新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP者。2持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。3慢性ITP：指血小板持续减少超过12个月的ITP患者。4重症ITP：PLT10 x109L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。5难治性ITP：满足以下三个条件：脾切除后无效或者复发；仍需要治疗以减低出血危险；除外了其他引起血小板减少症的原因确诊为ITP。,ITP出血评分系统,平衡“血小板计数”与“出血”风险；PLT2010
20、9/L伴明显出血，PLT20109/L仅轻度出血甚至无出血；依据血小板计数制订方案，前者可能会延误治疗，后者可能导致过度治疗；对新药疗效的客观评价应该兼顾患者出血症状改善和血小板计数提升两个方面。,出血评分8分应用糖皮质激素治疗，出血评分8分输注大剂量静脉丙种球蛋白（12 g/kg）后以泼尼松口服维持治疗,ITP出血评分系统,61岁,血小板功能测定,（一）一般检查：1.血小板计数;2.MPV（平均血小板体积）;3.血块回缩试验。（二）血小板功能检查：1.血小板粘附试验；2.血小板聚集试验；3.血小板粘附集聚试验；4.血栓弹力图。我院开展项目：ADP、花生四烯酸、血栓弹力图。血小板功能检测的的临
21、床应用（一）血小板病的实验诊断（血小板无力症、巨大血小板综合征）（二）血栓前状态的实验诊断（冠心病、肺心病、肾病综合征、糖尿病、人工瓣膜）（三）抗血小板药物治疗监测,血栓弹力图（TEG）,血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）是反映血液凝固动态变化（包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度）的指标，因此影响血栓弹力图的因素主要有：红细胞的聚集状态、红细胞的刚性、血凝的速度，纤维蛋白溶解系统活性的高低等。,参数r,凝血状况,凝血成分,低凝,高凝,功能紊乱,5-10 min,53-72,1-3 min,50-70 mm,0-8%,0-15%,凝血因子,纤维蛋白原,
22、血小板聚集功能,纤维蛋白溶解,TEG检测目的和各指标,1.评估凝血功能（凝血酶活性，血小板功能等）2.指导成分输血3.区分原发和继发性纤溶亢进，早期诊断DIC4.判断促凝和抗凝等药物疗效（氯吡格雷和阿司匹林抑制率测定）5.对血栓风险评估（心梗、糖尿病、肺心病等）,R时间（5-10min）延长，凝血因子缺乏；R缩短提示凝血因子活性较强，需要抗凝纠正；K值（1-2min）延长：提示低纤维蛋白原功能或者低血小板功能angle角度（66-82度）角度减小：提示低纤维蛋白原功能或者低血小板功能MA值（50-70mm），血凝块最大强度，减小提示血小板功能下降；增高提示血小板活性高，需要抗PLT治疗G值（5
23、.3k-12k）血块坚固性/强度LY30（0-8%）MA值最大振幅出现后30分钟内血凝块的振幅衰减率的百分比，反映纤溶活性EPL（0-15%）：MA值确定后，30min内血凝块将要溶解的百分比（%），作用同LY30凝血指数（CI）-3低凝；3高凝,若有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗。在下列临床过程血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：20 x109/L；拔牙或补牙：30 x109/L；小手术：50 x109/L；大手术：80 x109/L；自然分娩：50 x109/L；剖腹产：80 x109/L,紧急治疗,重症ITP(PLT10 x109/L)发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系
24、统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50 x 109/L以上。对于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者应给予随机供者的血小板输注，还可选用静脉输注丙种球蛋白(IVIg)(1000 mg/kgd12 d)和(或)甲泼尼龙(1 000mg/d3 d)和(或)促血小板生成药物(证据等级2c)。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂(如止血环酸、6一氨基已酸)等。如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子VlI(rhFVlIa)(证据等级4)。,新诊断ITP的一线治疗,(1)肾上腺糖
25、皮质激素：大剂量地塞米松(HD-DxM)：40mg/d*4 d，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复1个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。泼尼松：起始剂量为1.0 mg/kgd(分次或顿服)，病情稳定后快速减至最小维持量(15 mgd)，如不能维持应考虑二线治疗，治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用(证据等级1b)。,新诊断ITP的一线治疗,(2)IVIg：主要用于：ITP的紧急治疗；不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者；脾切除术前准备；妊娠或分娩前；部分慢作用药物发挥疗效之前。常用剂量400 mg/kgdx5 d或1 000mgkg给药1次(严重
26、者每天1次、连用2 d)。必要时可以重复(证据等级2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。,成人ITP的二线治疗,(1)促血小板生成药物：包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和罗米司亭(Romiplostim)(证据等级1b)。(2)抗CD20单克隆抗体：375 mgm2每周1次共4次；小剂量利妥昔单抗(100 mg每周1次，共4次)同样有效，但起效时间略长效时间略长(证据等级lb)。(3)脾栓塞或脾切除术。切脾指征：糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延6个月以上；泼尼松治疗有效，但维持量大于30 mgd；有使用糖皮质激素的禁忌证。对于切脾治
27、疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾(证据等级1b)。(4)其他二线药物治疗：硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类(5)临床试验,疗效判断,1完全反应(CR)：治疗后PLT100 x109/L且没有出血。2有效(R)：治疗后PLT 30 x 109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。3无效(NR)：治疗后PLT30 x 109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。4复发：治疗有效后，血小板计数降至30 x 109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7 d。定义复发时至少检测2次，其间至少
28、间隔1 d。,地米20mg,地米10mg,强的松40mg qd,地米20mg+丙球20g输注PLT 1.5治疗量血浆400ml,地米20mg+丙球20g输注PLT 1.6治疗量,地米20mg+丙球20g输注PLT 0.8治疗量,红悬1u,红悬2u,控制感染,口腔混合菌感染：甲硝唑0.4g q8h+左氧0.4g qd右下肺感染：带药出院：头孢地尼 0.1g tid,*成人常用量：厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg，维持量按体重7.5mg/kg，每6-8小时静脉滴注一次,抗厌氧菌推荐：甲硝唑；克林霉素和林可霉素；氯霉素；-内酰胺类或碳青霉烯；大环内酯；万古和去甲万古霉素,抗厌氧菌药物的选
29、择,+敏感；稍敏感；不敏感,厌氧菌对氨基糖甙类常有耐药性。大多数厌氧菌，除脆弱类杆菌外，均对青霉素G敏感。林可霉素的抗菌谱与青霉素G相仿，如对青霉素过敏可选用。氯霉素几乎对所有的厌氧菌包括脆弱类杆菌在内均有效，但缺点是有骨髓抑制的危险性。厌氧菌对四环素、红霉素和氯霉素的敏感性有差异，且在治疗过程中迅速产生抗药性，氯林可霉素对厌氧菌感染的疗效优于林可霉素，但它和林可霉素一样，有时会引起致命的假膜性结肠炎。在目前的抗菌药中，疗效最好的首推甲硝唑，对所有的厌氧菌包括脆弱类杆菌有效。甲硝唑疗效优于氯林可霉素和林可霉素，价格便宜，长期使用也无严重并发症。剂型丰富：口服（500mg，tid），灌肠（每次1
30、2g）、静脉0.5%100ml每日23次。厌氧菌感染多为混合感染，除清除死腔、破坏厌氧环境外，还需要联合抗菌素治疗。,儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议,儿童ITP是一种良性自限性疾病，常见于感染或疫苗接种后数天或数周内起病，80%90%病例在诊断后12个月内PLT可恢复正常；10%20%发展为慢性ITP，约30%慢性ITP数月至数月后自行恢复；治疗目的主要为防止严重的出血，而不是提高PLT至正常值。典型ITP无需骨髓检查，主要目的是排除其他造血系统疾病。当PLT20 x109/L无活动性出血无需治疗；PLT 20 x109/L和（或）伴活动性出血可采取治疗，一般无需输注血小板；Rh(D)阳性的ITP患儿可静脉使用抗-D免疫球蛋白，提升PLT明显，可见轻度血管外溶血；地塞米松0.6mg/Kg*4天，每4周一个疗程，酌情4-6疗程；尽可能推迟切脾时间（5岁）；严重出血比例低，颅内出血比例0.1%0.5%；3%儿童慢性ITP数月或数年后发展为SLE、类风湿或EVANS综合征,谢 谢！,
