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1、概述,应激的发生机制,应激时机体的代谢和功能变化,应激与疾病,防治的病理生理学基础,目 录,应激、HSP、应激性溃疡的概念；应激的基本表现及发病机制,大 纲 要 求,掌握,熟悉,了解,防治原则,应激时机体的变化,武 松 打 虎,1.为什么武松能有如此大的力量打死老虎？2.为什么人们遇到危险情况时逃跑的速度会超常的快？并常伴有心率、警觉、紧张、恐惧等变化，机制是什么？,一、应激的概念二、应激的病因三、应激的分类四、全身适应综合征,第一节 概述General Introduction,一、应激的概念,物体受到外因（受压、温度变化等）而变形，在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用
2、,1929年，Cannon发现动物在格斗逃跑(fight-flight)反应时血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说。,1946年，Selye将Stress一词引入生物学和医学，指机体所处的一种紧张状态以及所表现的反应，并提出全身适应综合征概念。提出在全身适应综合征中起主要作用为：垂体肾上腺皮质激素分泌增多。Stress译为应激。,Dr.Hans Selye,Cannon的紧急学说和Selye的全身适应综合征学说构成了应激的经典学说。,应激(stress),是指机体受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应，又称为应激反应（
3、stess response)。,手术,烧伤,感染,缺氧,强光,噪音,组织坏死,化脓,酸中毒,与刺激因素性质无直接关系,外环境因素内环境因素心理、社会因素,二、应激的病因,凡是躯体的、精神的或社会上因素的刺激，只要达到一定的强度，能引起应激反应的各种因素被称为应激原（stressor）。,1.外环境因素,温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、病原微生物及化学毒物等,2.内环境因素,机体自稳态失衡如心律失常、感染、心功能低下、休克、酸碱平衡紊乱、血液成分改变等。,紧张的工作,不良的人际关系,情绪反应,3.心理-社会因素,1976年，美国华盛顿大学医学院精神病专家Holmes等对5000多
4、人进行社会调查和实验，利用所得资料编制了社会再适应评定量表。,生活事件 LCU配偶去世 100 离婚 73分居 65亲密家人去世 63入 狱 63自己受伤或生病 53结婚 53被老板解雇 50婚姻调和 47退休 45,生活变化单位（life change units,LCU）,LCU 患病比例,300 70%150-300 50%150 不患病,LCU 患病率,应激原的特点：,1.一种因素要成为应激原,必须要 有一定的强度和时间。,2.但同一应激原作用于机体，有个体差异性。,三、应激的分类,生理性应激,病理性应激,躯体性应激,心理应激,应激原对机体的影响,应激原的性质不同,娱乐中奖提升等,适度
5、的应激,大面积烧伤长期情绪紧张丧失亲人失败,过度的应激,躯体性应激,心理应激,理化、生物因素,温度剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染,心理、社会因素,丧偶、生活孤独、工作负担过重、职业竞争、人际关系复杂、居住拥挤等,适当应激 动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力应激过强、过久 导致不同程度的躯体、心理障碍,应激对健康的作用是双重的,举例：考试是否会引起应激？,结合自身情况，理解应激的几个特性！,Stress,同一个刺激因素，每个人的反应是否一样？,应激是否对人有利？,What is stress？,概念：应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致
6、内环境紊乱和疾病，被称为全身适应综合征。,（general adaptation syndrome,GAS）,四、全身适应综合征,肾上腺是一个关键器官,警觉期(alarm stage),抵抗期(resistance stage),衰竭期(exhaustion stage),警觉期,抵抗期,衰竭期,Characteristic,反应出现迅速，持续时间短交感肾上腺髓质兴奋为主,交感肾上腺髓质反应，肾上腺皮质激素分泌,再度出现警觉反应期的症状；皮质激素分泌持续增高但GC受体数量和亲和力；内环境紊乱。,机体处于“临战状态”防御机制快速动员期,机体的防御储备能力逐渐被消耗,机体抵抗能力耗竭,Signif
7、icance,例：武松打虎,三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现 多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。,GAS是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性和非特异性其主要理论基础是应激时神经内分泌反应GAS对于应激反应的描述是不全面的,一、应激的神经内分泌反应二、应激的细胞体液反应,第二节 应激的发生机制,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,Rest hormonal responses to stress,上行 大脑边缘系统（杏仁复合体、海
8、马、边缘皮质及新皮质）下行 脊髓侧角(调控交感-肾上腺髓质),（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE）,（最敏感）,蓝斑,1结构基础：脑干蓝斑(中枢位点)去甲肾上腺素能神经元 交感-肾上腺髓质系统,情绪、认知和行为功能变化,杏仁体、海马、边缘皮质、新皮质,脑桥蓝斑,2.应激时的基本效应,脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元,3.适应代偿意义（CA）,刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，以利机体协调神经-内分泌反应；提高心输出量和血压：交感肾上腺髓质兴奋使心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压；支气管扩张：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；,血液重新分布：交感肾上腺髓
9、质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；促进糖原及脂肪分解：儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；影响其它激素的分泌：儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。,表1 儿茶酚胺对激素分泌的作用,4.CA对机体的不利影响,(1)导致情绪反应及行为改变。(2)腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。(3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。(4)增加血液粘滞度，促进血栓形成。(5)心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。,上行 大脑边缘系统（杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质）下行 腺
10、垂体和肾上腺皮质联系,1结构基础：下丘脑室旁核（PVN）（中枢位点）腺垂体 肾上腺皮质,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA）,PVN,2.应激时HPA轴兴奋的基本效应,兴奋或愉快感,抑郁、焦虑、厌食,正常：25-37mg/d应激：100mg/d,意义：是应激最重要反应，保证机体在恶劣条件下生存的最重要的激素。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。,判断应激强度的指标：血浆糖皮质激素浓度 尿中17-羟类固醇排出量,3.GC提高机体适应能力的机制：提高心血管系统对CA的敏感性；升高血糖：促进蛋白质分解和糖原异生；抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和 激活；稳定溶酶体膜。,应激刺激,下丘脑,
11、腺垂体,肾上腺皮质,糖皮质激素,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统调节示意图,ACTH,（短反馈）,ACTH,（长反馈）,CRH,(-),(-),4.GC对机体的不利影响(1)抑制免疫反应：胸腺、淋巴结缩小，易感染(2)抑制生长发育：GH，靶细胞对生长介素抵抗(3)抑制性腺轴：GnRH，LH；性腺产生抵抗(4)抑制甲状腺轴：TRH、TSH；T4T3(5)其他：代谢改变，胰岛素抵抗形成,应激时其它激素变化及其适应代偿意义,（三）其他,ACTH,大脑皮层边缘系统,PVN,腺垂体,肾上腺皮质,脑桥蓝斑,肾上腺髓质,（二）急性期反应蛋白,（一）热休克蛋白（HSP）,（一）热休克蛋白（HSP）,指机体在应
12、激时细胞合成增加或新合成的一组高度保守的蛋白质，属非分泌型蛋白质，在细胞内发挥保护作用。,热休克蛋白（heat shock protein,HSP）,1962年,Ritossa最初观察到正常果蝇暴露于高温后,其唾液腺染色体蓬松隆起,但当时未深入研究。1974 年,Tissieres 等证实高温引起果蝇染色体蓬松是由于热休克激发染色体内基因转录，合成特异性的蛋白,即热休克蛋白。后来,Bond 等发现,不仅热,许多对机体有害的应激因素,如缺血、缺氧、感染、重金属、营养缺乏等 都可诱导HSP的生成,因此又称其为应激蛋白(stress proteins,SP)。,HSP的发现过程,1.HSP的基本组成
13、,结构型诱导型,高度保守，同类型HSP基因序列高度同源，对维持细胞生命十分重要。,正常时存在于细胞，组成细胞内的结构,应激源诱导下产生的,（1）诱导的非特异性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性,2.HSP的生物学特点,高温、中毒、感染、缺血、缺氧、自由基,广泛存在整个生物界无组织、细胞特异性,不同生物HSP大致相同同种生物HSP有保守的结构域,帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、复性及降解；受损蛋白质的修复、移除和降解分子伴娘(molecular chaperon)功能。,HSP表达:能增强机体对多种应激原耐受能力.,3.HSP的生物学功能,倾向于与蛋白质的疏水基团结合,450氨基酸残基,200
14、氨基酸残基,ATP酶结构域（高度保守）,基质识别结构域（可变区）,N,C,蛋白酶敏感位点,HSP70的结构示意图,（1）帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、结构维持,（2）蛋白质的修复与移除,N端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。,受损蛋白恢复正确折叠,消耗ATP,（3）细胞结构的维持：小分子HSP参与细胞骨架的稳 定与合成调控 如HSP27和、-晶体蛋白。,4.HSP的诱导与调控,热休克元件（heat shock elements，HSE）,热休克因子(heat shock factor,HSF),HSE,HSPs,HSP90,HSP70
15、,HSF1,others,Heat shock response elements,The Heat Shock Response,Cool,Kinase,Activation of HSTF,HSTF,Transcription initiation of all heat shock genes with HSEs,（二）急性期反应蛋白,急性期反应（acute phase response,APR）：感染、炎症或组织损伤等应激原，可诱发机体快速启动防御性特异反应，如体温升高、血糖升高、血浆中某些蛋白质含量改变，这种反应称为急性期反应。急性期反应蛋白（acute phase protein,
16、APP）：在急性反应时血浆浓度升高的一些蛋白质称为急性期反应蛋白如C-反应蛋白，纤维蛋白，某些补体成分等，属分泌型蛋白质。负APP:少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。,APP,单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、多形核白细胞产生少量,主要来源：肝细胞,1.APP的来源及构成,（1）主要由肝细胞合成；（2）正常时血液中含量很少；（3）种类很多；（4）功能广泛.,2.APP的特点,3.APP的生物学功能,APP是启动迅速的机体防御机制 机体感染、损伤的反应分两期：急性反应时相：APP 免疫时相（迟缓相）：免疫球蛋白,（1）抗感染、抗损伤：C-反应蛋白、补体；凝血蛋白
17、；铜蓝蛋白,（2）抑制蛋白酶:APP中蛋白酶抑制剂，可避免蛋白酶对组织的过度损伤,（3）清除异物和坏死组织:（CRP）抗体样调理作用;激活补体经典途径;促进吞噬细胞功能;抑制血小板磷脂酶，减少其炎 症介质释放,（4）结合、运输功能：结合珠蛋白、铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等与相应物质结合，避免应激时游离的Cu2+、血红素的对机体的危害,（5）其他作用：促细胞修复、单核巨噬细胞趋化吞噬功能,应激原,神经内分泌反应,细胞体液反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质激活,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活,应激,代谢功能变化,应激性疾病,HSP,APP,一、代谢变化二、功能变化,第三节 应激时机体的代谢和功能变化,1.高
18、代谢率（超高代谢）,2.糖、脂肪、蛋白质代谢的变化,分解增加，合成减少,严重应激时CA、GC脂肪动员、外周肌肉组 织分解代谢率,正常安静状态需2000kcal 大面积烧伤需5000kcal，相当于重体力劳动,重度应激时，快速瘦、弱及抵抗力下降,应激原,下丘脑-垂体-肾上腺皮质,蓝斑-交感-肾上腺髓质,糖皮质激素,儿茶酚胺,蛋白分解,负氮平衡,糖异生,应激性高血糖应激性糖尿,G利用,胰岛素,糖原分解,胰高血糖素,脂肪分解,生长激素,脂肪酸酮体,代谢率能量消耗,（一）中枢神经系统,（二）心血管系统,（三）消化系统,（四）免疫系统,（五）血液系统,（六）泌尿生殖系统,应激相关CNS部位：大脑皮层、边
19、缘系统、下丘脑、蓝斑,室旁核：适度认知学习能力和良好情绪;过度抑郁、厌食、自杀。,大脑皮层：CNS是调控中心,认知是前提条件 丧失意识时,多数神经内分泌改变可不出现。,蓝斑区：适度紧张、专注程度;过度焦虑、害怕、愤怒,边缘系统：与蓝斑和室旁核有神经纤维联系 活跃的神经传导,（一）中枢神经系统,(CRH),HR、心肌收缩力、CO、BP 总外周阻力或,主要由交感-肾上腺髓质系统介导,应激性心脏病:冠脉痉挛心肌缺血应激性心律失常：室颤,受体兴奋室颤阈引起心肌电活动异常 受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓,（二）心血管系统,（三）消化系统,典型变化：食欲减退、神经性厌食症（与CRH 有关）,部分病例：食欲增加
20、（内啡肽、NE、多巴胺、5-HT）,胃肠运动改变：收缩、痉挛便意、腹痛、腹泻、便秘溃疡性结肠炎及应激性溃疡,缺血性损伤,腹泻/便秘,食欲,消化功能,食欲,急性应激：非特异性免疫反应(吞噬细胞，补体、CRP等APP)。慢性应激：免疫功能抑制，甚者自身免疫病 机制：与GC和CA增多对免疫系统均为抑制免疫细胞释放神经内分泌激素：ACTH、-内啡肽、生长激素等,应激时神经内分泌系统调控免疫系统功能 免疫系统对神经内分泌系统也有调节作用,（四）免疫系统,免疫细胞产生具有神经内分泌激素样作用的细胞因子干扰素：与阿片受体结合产生镇痛作用促使下丘脑分泌CRH：产生ACTH样的促GC分泌作用促甲状腺素样作用及时
21、黑色素生成IL-1:作用于CNS代谢，体温，食欲，促进CRH、GH、促甲状腺素释放、抑制催乳素、黄体素IL-2:促进CRH、ACTH、内啡肽的释放,神经内分泌激素对免疫功能的影响,急性应激：WBC,髓系及巨核细胞系增生血小板血液黏滞性RBC沉降率加快血液凝固性：纤维蛋白原、凝血因子、纤溶活性：纤溶酶原、抗凝血酶,慢性应激：贫血，与单核吞噬细胞系统 加速破坏RBC有关，补铁治疗无效。,有利：抗感染、抗损伤、抗出血；不利：促进血栓、DIC发生,（五）血液系统,CA,（六）泌尿生殖系统,泌尿功能的主要变化为尿量减少，尿比重升高，尿钠浓度降低,RAAS兴奋,ADS、ADH,应激时生殖功能主要表现为不利
22、的影响 GnRH、LH分泌或规律性被扰乱 月经紊乱或闭经；乳汁减少或泌乳停止,水钠排泄,肾血管收缩,水钠重吸收,尿量比重,GFR,第四节 应激与疾病,一、应激性溃疡,二、应激与心血管功能障碍,三、应激与免疫功能障碍,四、应激与内分泌功能障碍,五、应激与心理、精神障碍,应激时机体的变化与疾病的基础,神经内分泌,细胞体液反应,机体高代谢,细胞、组织、器官、系统功能改变,应 激,躯体疾病,心理、精神障碍,悲伤的白领,概念：,应激性疾病：,应激相关疾病：,应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡。,应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等。,应激性溃疡:是指在遭受各类重伤（大手
23、术）、重病或其它应激情况下，机体出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。主要表现:粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔，侵袭大血管时，可发生大出血。（发病率75%-100%，出血率达30-40%，出血死亡率50%）,一、应激性溃疡（stress ulcer）,（一）概念,胃粘膜上皮细胞之间为紧密连接，防止氢离子向胃粘膜内弥散;粘液-碳酸氢盐屏障能中和氢离子和使胃蛋白酶失活，它们共同构成胃粘膜屏障。,氢离子,胃蛋白酶原,胃蛋白酶,氢离子反向弥散至胃粘膜造成损伤,胃十二指肠粘膜损伤,（1）黏膜缺血（基本条件）（2）H+反向弥散（必要条件）（3）其他因素,CA内脏血流减少胃肠黏膜缺血上皮细胞能量
24、不足碳酸氢盐和粘液不足胃黏膜屏障破坏,（二）发生机制,胃黏膜屏障破坏H+从胃腔顺浓度进入黏膜;黏膜血流量减少，不能及时将H+运走H+积聚在黏膜损伤,GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减弱；酸中毒时血流对黏膜内H+的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生；在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高。,二、应激与心血管功能障碍,（一）原发性高血压,原发性高血压是指原因不十分明确而以高血压为主要临床表现的一种独立性疾病，占全部高血压病人的90%以上。发病状况 好发于中老年人，尤其是脑
25、力劳动者。近年的流行病学调查显示，高血压的患病人群有逐渐年轻化的趋势。西方高应激地区的居民，社会经济地位较低，人口密集及重大社会事件发生率高的群体，均易发生高血压。,交感-肾上腺髓质系统CA小动脉收缩BP;,原发性高血压的发生机制,AngBP HPA系统兴奋 RAAS ADH,醛固酮水钠潴留，血容量 GC持续使平滑肌细胞对CA和Ang更敏感;情绪心理应激遗传易感基因激活。,CO,（二）动脉粥样硬化,血压血管内膜损伤脂质沉积 血小板及中性粒细胞黏附活性物质 VSMC增生，胶原增加管壁增厚，官腔窄血脂：应激时脂肪分解加强,LDL 血糖：应激时糖原分泌加速，动脉壁山梨醇途径代 谢加快血管壁水肿、缺氧
26、动脉中层、内 膜损伤。,（三）心律失常,交感-肾上腺髓质系统激活受体兴奋 降低心室纤颤的阈值 受体引起冠状动脉收缩痉挛引起心电活动异常,心理情绪应激是触发急性心肌梗死、心源性猝死的“扳机”,三、应激与免疫功能抑制,免疫系统与应激时神经内分泌系统互为调节,自身免疫病：类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘免疫抑制病：感冒、结核；胸腺、淋巴结等萎缩,1、应激与生长轴：CRH 生长抑素 GH GC IGF-1抵抗2、应激与甲状腺轴：HPA 甲状腺轴抑制甲状腺素、T3,三、应激与内分泌功能抑制,生长抑素、GC 促甲状腺素分泌,（心因性侏儒）,3、应激与性腺轴：HPA 抑制性腺轴 ACTH,GC LH,睾丸激素
27、或雌激素,心身疾病：应激，特别是心因性应激引起的躯体功能障碍，也称心理生理障碍。机制研究正从整体和神经内分泌水平向分子、基因水平深入。,应激时心理反应及异常,心理、精神障碍,四、应激与心理、精神障碍,又称急性应激障碍，是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,表现：伴有情感迟钝的精神运动性抑制:不言语，对周围事物漠不关心，呆若木鸡。伴有恐惧的精神运动性兴奋：兴奋、激越、恐惧、紧张或叫喊等。,急性心因性反应,又称创伤后应激障碍，指机体在受到严重而剧烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精
28、神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。,反复出现创伤性体验，做恶梦、易触景生情而增加痛苦；易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易惊醒，不与周围人接触等。多数可恢复、少数呈慢性病程，可长达数年之久。,表现为：,延迟性心因性反应,适应障碍,是指具有脆弱心理及人格缺陷的机体，由于长期存在心理应激或处于困难处境下，逐渐产生以抑郁、焦虑、烦躁等情感障碍为主，伴有社会适应不良、学习及工作能力下降、与周围接触减少等表现的一类精神障碍。,在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊
29、拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定胜负的一个重要因素就是该部队处理军事应激反应方面的能力。,举例：战时心理应激,战时心理应激,一般认为战时心理应激反应是一种突然或逐渐发生的士兵作战能力的崩溃并伴有躯体、心理症状的反应。战时应激包括极端恶劣生存环境、精神超负荷紧张及超强度作业等在内的多种军事应激因素所致机体生理、病理性损伤，可使军人失去作战能力，直接造成部队的非战斗减员。据美军和其他国家军队资料，战时的应激性减员可占卫生减员的10-50，所占比例与战争激烈程度密切相关。,
