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1、1. 新型抗肿瘤药物半胱天冬酶-3酶原激动剂的研究适应症高表达Procaspase-3蛋白的恶性肿瘤患者项目简介恶性肿瘤是导致死亡的主要疾病，它不仅给病人本身造成危害同时也给社会及其家人带来了巨大的经济负担与精神负担。研究表明，恶性肿瘤的一个最重要特征是由于细胞凋亡通路受阻而导致的肿瘤细胞无限增殖，所以着眼于设计和寻找作用于细胞凋亡通路并能诱导肿瘤细胞凋亡的药物已成为抗肿瘤药物研究的一个热门课题。在众多凋亡相关蛋白中，处于凋亡途径下游的Caspase-3 是凋亡途径中最重要的最终执行者，因此，寻找小分子Procaspase-3 激活剂是抗癌药物研发的一个重要方向。近年来，本课题组着眼于Proc
2、aspase-3这个重要的抗肿瘤药物靶点，建立了Procaspase-3激活剂的筛选平台并发现先导化合物噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208能激活Procaspase-3，对其体外抗肿瘤活性研究发现此化合物在纳摩尔级就可以明显抑制某些肿瘤细胞的生长，且对正常细胞作用不明显，选择指数达到742。此外，荷瘤裸鼠的实验也证明了此化合物的抗肿瘤活性。这些结果显示了WF-208继续作为抗肿瘤药物研发的潜力。本项目将按照FDA新药评审的要求完成以下工作：1）确立WF-208原料及制剂的制备工艺，完成中试工艺研究，并提供条件考察参数；2）研究建立该类药物原料及制剂的质量标准草案；3）阐明药代动力学特点；4）
3、阐明其抗肿瘤作用机制和特点；5）提供毒理学研究结果（包括动物急性毒性、动物长期毒性、特殊毒性和一般药理学试验）；6）提供原料及制剂的稳定性试验结果。项目知识产权状况目前抗肿瘤药物半胱天冬酶-3酶原激动剂噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208等已经申请国内发明专利一项，正在准备申请PCT专利。生产使用条件项目组已经研究了一套噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208大规模制备条件，可以保证大规模生产。市场及经济效益预测恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，目前对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗仍未能达到满意的效果。随各种致癌因素不断增多，肿瘤患者人数不断升高，我国每
4、年因恶性肿瘤死亡的人数达到130万。众多的肿瘤患者提供了一个庞大的抗肿瘤药物需求市场，上升平均幅度在20%以上。临床上应用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，具有低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等缺点，市场竞争力较差。一些国外近年来开发上市的新品种，如长春瑞滨、雌莫司汀等因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需，费用极高。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，从而发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。我国“十五”期间的抗肿瘤药物市场将具有惊人的发展潜力，研制和生产新型抗肿瘤药物特别是作用于新作用
5、靶点的抗肿瘤药物具有广阔的市场前景。本项目综合多项技术研究新型抗肿瘤药物Procaspase-3激活剂WF-208，其抗肿瘤作用机理恰为促进凋亡关键分子Procaspase-3激活，所以此药物可能具有特异性强、效果佳、毒副作用小等特点，有望开发为一类抗肿瘤新药。据决策资源公司估计，到2010年整个抗癌药物市场将超过120亿美元。若WF-208能成功开发上市，作为具有自主知识产权的一类专利新药，按其占抗肿瘤药物市场份额1/20估计，其年销售额可达6亿美元，将成为肿瘤治疗领域中不可忽视的一股力量，不仅能够为目前国内、外临床上靶向抗肿瘤药物增添一个新的品种，取得巨大的经济效益，还可为我国提供一个完全
6、自行研制开发的具有自主知识产权的一类专利新药，为肿瘤患者带来新的希望，兼具显著的社会效益。目前进度已完成原料药的制备工艺、结构确证、制剂研究、药效学、作用机制及药代动力学研究。下一步拟完成制剂稳定性及毒理学研究。转让方式合作开发2. 左旋盐酸川丁特罗适应症治疗支气管哮喘。项目简介左旋盐酸川丁特罗化学名：l-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐是沈阳药科大学研制的一种高选择性b2肾上腺素受体激动剂，它属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类化合物。前期工作已经完成了合成实验室小试工艺、中试放大、主要药效学、一般药理、急性毒性和致突变试验等方面的研究内容。合成工艺使用的
7、手性试剂价格便宜且可回收再利用，收率高，光学纯度达99，适合工业化生产。已经确证左旋盐酸川丁特罗的药效及作用机理，即为选择性2受体兴奋剂。急性毒性试验表明：左旋盐酸川丁特罗急性毒性(ig 468.3mg/kg，iv 55.7mg/kg)较盐酸川丁特罗急性毒性(ig 378.5mg/kg，iv 38.7mg/kg)低，因此，左旋盐酸川丁特罗安全性更高。预期在今后2-3年内，按照药品注册管理办法中的有关一类新药的技术要求，进一步完成新药的临床前的所有研究内容，完成长期毒性试验、动物药物代谢和药物动力学试验、口服片剂和喷雾剂两种剂型、原料药和制剂的质量标准、原料药和制剂的稳定性等研究, 并整理有关资
8、料上报申请临床研究。力争取得临床许可，开发为一类新药。项目知识产权状况该项目所研究的化合物左旋盐酸川丁特罗是一个结构全新的化合物，已经申请了它的化学物质、制备方法和医药用途的中国和PCT专利，并已完成在美国、欧洲、日本和俄罗斯专利申请注册。目前已经获得了俄罗斯和中国(专利号ZL 200610090242.X) 的专利授权。生产使用条件左旋盐酸川丁特罗原料合成工艺的反应条件温和，无高温、高压反应，使用常规设备，收率稳定，适合工业化生产。市场及经济效益预测根据医药信息报报道，2005年我国药品销售总额中，呼吸系统药品约占4.3的平均份额，销售总额为50亿元。其中哮喘药占到45，约为22亿元。按世界
9、哮喘用药平均递增率8左右计算，2010年我国哮喘药市场销售额约为40亿元人民币。哮喘病具有难治愈，需长期服药等特点，左旋盐酸川丁特罗作为一种新型的，具有独特疗效的新药，今后其市场需求将不断增加。由于其剂量小（以微克计），年产公斤级即可满足全国的需要，并能产生可观的经济效益。目前进度开展动物药物代谢和药物动力学试验。转让方式国内合作开发，国外可转让专利权。3. 双芳基脲类抗肿瘤药物DAC适应症抗肿瘤项目简介课题组以sorafenib为先导化合物，在研究其构效关系的基础上，保留了其结构中的药效团部位-二芳基脲结构，同时对其芳香基团上的取代基和侧链进行结构改造，得到了一系列未见文献报道的化合物。通过
10、体外对多种肿瘤株MDA-MB-231等的活性筛选，发现了抗肿瘤活性优于索拉非尼的数个化合物，初步的裸鼠体内肿瘤活性筛选，得到与索拉非尼活性相当的化合物DAC。已经申请国际PCT专利。在课题期间，拟按照进行DAC的临床前研究，将其开发为1.1类抗肿瘤药物，预计2012年底完成主要的临床前研究工作。项目知识产权状况专利：双芳基脲类衍生物，PCT/CN2009/070277，2009.1.22市场及经济效益预测同时对多个RTKs具有抑制作用的药物分子可以同时阻断癌细胞生长中多个信号转导通路，可更为有效地抑制肿瘤的生长，多靶点RTKs抑制剂的研究成为近年来抗肿瘤药物的热点领域。双芳基脲类化合物DAC是
11、课题组自主研发的新型抗肿瘤化合物，具有自主知识产权，结构新颖，可作用于多种酪氨酸激酶，在体内外药效学研究中显示了良好的抗肿瘤活性。其合成路线简单可行，合成原料廉价易得，大大降低了生成成本，为其进一步研究提供了保障，提高了它的市场竞争力。DAC的开发成功，将为临床上抗肿瘤药物提供新的选择，并将改善肿瘤患者的生活质量，带来很好的经济效益和社会效益。目前进度目前处于临床前研究。转让方式待获得临床批件后转让。4. 醛糖还原酶抑制剂WJ-38的开发研究适应症用于糖尿病并发症的预防及治疗。项目简介糖尿病并发症的产生与醛糖还原酶（Aldose Reductase, ALR2）参与的多元醇代谢通路异常密切相关
12、。喹啉酮乙酸类醛糖还原酶抑制剂是本课题组根据醛糖还原酶的结构设计、合成的一类新的结构类型化合物，体外药理筛选结果表明该类化合物具有较强的醛糖还原酶抑制活性，IC50值在0.015mol/L之间。WJ-38（IC50=0.0459mol/L）为其中活性较好的化合物。1）采用糖尿病小鼠对其进行体内药效学实验，结果表明其可以显著降低血液及神经组织中的山梨醇浓度，并可诱导内源性神经生长因子的产生，实验过程中动物未表现出任何明显毒性反应。因此，该化合物具有很好的深入研究价值，对糖尿病并发症，特别是神经和血管系统并发症将有较好的应用前景。2）采用脂肪细胞葡萄糖摄取模型研究其胰岛素增明活性，研究结果表明该化
13、合物还具有显著的胰岛素增敏作用，因此该化合物还可能具有较好的降糖活性。3）采用四氧嘧啶诱发的糖尿病模型的初步研究表明，该化合物可显著降低糖化血红蛋白和甘油三酯水平。4）采用链脲菌素诱导的大鼠糖尿病模型研究表明，WJ-38剂量150mg/kg和50mg/kg剂量组在改善运动神经传导速度，降低总胆固醇含量、糖化血红蛋白含量、尿蛋白，肾脏AR活性等指标，活性优于阳性药依帕司他。另外本品具有较好的安全性，LD505g/kg,致突试验为阴性。本项目已列入辽宁省十一五重大新药创制平台项目，目前正在进行全面的临床前研究。项目知识产权状况化合物已申请中国发明专利：王绍杰，晏菊芳，吴静，周伟峰,牛新文. 具有醛
14、糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4H)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法.CN200710011464.2，2007-05-28。生产使用条件本项目原料药合成原料易得，反应条件温和，无高温高压反应；制剂为片剂或胶囊，易于产业化。市场及经济效益预测该项目属抗糖尿病药物研究的领域，所研究的化合物即具有很好的醛糖还原酶抑制活性，也具有显著的胰岛素增敏活性，因此进行深入开发研究，有望成为一个非常优秀的抗糖尿病药物。所涉及的化合物结构和相应活性已申请中国发明专利，具有自主知识产权。如果该项目的研究能够成功实施，并最后获得上市，其国内年销售额将达到亿元以上；国外已有美国公司有购买意向，其在美国或欧洲上
15、市年销售额将达到5亿美金以上。目前进度已完成原料药的中试放大研究、急毒试验、致突试验、部分药效学试验、部分药学试验研究（原料药的质量研究和制剂研究）、部分药代动力学试验，其他临床前研究正在进行。转让方式可进行专利权转让或市场开发独占许可，也可共同开发，具体方式可协商确定。5. 新型抗肿瘤药物CPB-93 适应症抗肿瘤项目简介CPB-93为天然抗肿瘤萜类化合物的结构简化产物，为全合成的小分子化合物。已完成实验室小试工艺、中试放大，工艺路线优化及结构确证，质量标准制定等工作，已完成的研究结果表明，CPB-93对白血病、淋巴瘤、胃癌、肝癌和肺癌等十余种人肿瘤细胞的增殖生长有不同程度的抑制作用，IC5
16、0值在0.8 mg/ml-24 mg/ml之间，对白血病有较强的杀伤作用。CPB-93对Lewis肺癌、B16黑色素瘤、L1210白血病等小鼠移植性肿瘤模型均表现出良好的抑制作用。初步作用机理研究结果为CPB-93具有独特新颖的抗肿瘤作用机制，通过下调细胞型Fas相关死亡区域蛋白样白介素-1b转换酶抑制蛋白（c-FLIP）水平，去除其对Caspase-8的抑制作用，活化Caspase-8，诱导细胞凋亡。CPB-93体外、体内抗肿瘤活性显著，毒性低，无致突变毒性；结构新颖、简单和易合成；具有独特新颖的抗肿瘤作用机制，为新型肿瘤细胞凋亡诱导剂。项目知识产权状况中国专利 申请号20081001038
17、7.3，PCT/CN2009/000145，国际专利申请进入国家阶段，正在申请美国、欧洲等专利。生产使用条件具备抗肿瘤药物生产资质的制药企业市场及经济效益预测CPB-93作为一种新型抗肿瘤药物上市，具有独特的竞争力，将为我国数百万肿瘤患者带来福音，在世界范围内产生具大的经济效益。目前进度已完成抗瘤谱、急毒和体内药效学试验，正在开展药代动力学研究。转让方式联合开发，共同申报6.新型抗肿瘤活性化合物PTZ-09的研究与开发适应症抗肿瘤项目简介以已经上市和正在进行临床研究的小分子血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂为先导化合物，在计算机辅助药物设计结果的指导下，设计并合成出一系列以PTZ
18、-09为代表的杂环并三嗪类未见文献报道的新化合物。已开展实验室小试工艺、体外体内药效学、急性毒性等研究工作。研究结果表明，PTZ-09对人乳腺癌细胞T47D，人前列腺癌细胞PC-3，DU145，Lewis肺癌细胞LL/2，鼠黑素瘤细胞B16FD，微血管内皮细胞MVEC，人脐静脉内皮细胞HUVEC各细胞株生长抑制的半数抑制浓度在2.21-6.42 M之间，而VEGF受体酪氨酸激酶选择性抑制剂琥珀酸瓦他拉尼（PTK787）的半数抑制浓度在18.71-63.68 M之间，PTZ-09体外活性高于PTK787将近十倍。采用腹腔注射给药方式，测得PTZ-09对昆明种小鼠的LD50为292.7 mg/kg
19、。初步体内活性测试结果表明PTZ-09对Lewis肺癌和B16黑色素瘤小鼠移植性肿瘤模型均表现出良好的抑制作用。PTZ-09是全新结构的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，结构新颖、易合成，毒性，低抗肿瘤活性显著。项目知识产权状况中国专利 申请号200810010387.3，PCT/CN2009/000145，国际专利申请进入国家阶段，正在申请美国、欧洲等专利。生产使用条件具备抗肿瘤药物生产资质的制药企业市场及经济效益预测PTZ-09作为一种新型抗肿瘤药物上市，具有独特的竞争力，将为我国数百万肿瘤患者带来福音，在世界范围内产生具大的经济效益。目前进度已完成抗瘤谱、急毒和体内药效学试验，正在开展
20、药代动力学研究。转让方式联合开发，共同申报7. 黄芩苷衍生物的研究适应症心血管疾病项目介绍黄芩苷是常用中药黄芩的抗氧化、治疗心血管病的主要有效成分和指标成分，具有清除氧自由基、抗心律失常、扩张心脑血管、减轻心脑组织缺血再灌注损伤、抗异丙肾上腺素致急性心肌损伤、缺氧缺糖性心肌细胞损伤和保护脑神经细胞等作用。但黄芩苷口服生物利用度低，而且因其在水中溶解度很小。本项目通过结构优化制备羟乙基黄芩苷，提高黄芩苷水溶性而不降低其药效，使之成为防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍等疾病的新药。按照化学药品注册分类有关1.1类新药的技术要求，进行制备工艺、作用机理、主要药效学、药代动力学、安
21、全性早期评价等研究、原料药和制剂的稳定性等临床前的研究，阐明羟乙基黄芩苷的成药特征。项目知识产权状况已申请国家发明专利化合物专利（受理号200810010206.7，公开号CN 101220064A）生产使用条件工艺简单，不需特殊设备市场及经济效益预测我国是个人口最多的国家，约占人口五分之一的人群面对或即将面对心血管疾病的困扰，有着极其广大的患群。中国每年有200万以上患者死于心脑血管疾病，居死因首位，大大高于其它疾病的比率；中国老年人中心脑血管病发病率高达30。全国有1亿多高血压病患者，每年新增患者350万人，患病率每十年增加50%。中国每年用于心血管病的直接医疗费用超过13亿元，占中国医疗
22、总费用和卫生总费用的比例分别为23和20。因此心脑血管药物的市场是巨大的。目前进度（1）通过结构优化，合成10个黄芩苷衍生物，通过活性测试和理化性质测试确定了目标化合物为羟乙基黄芩苷，目标物水溶度增大，适合制备注射剂。（2）完成对目标物的制备工艺考查，优化工艺条件，收率达50%以上，完成目标物原料的规模制备。（3）完成主要药效学研究，包括异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血实验、垂体后叶素致大鼠心肌缺血实验和急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧实验，大鼠及犬心肌缺血再灌注损伤实验。作用机制研究正在开展中。（4）药代动力学研究正在开展中。（5）毒理学研究：完成一般药理学研究和急性毒性试验。（6）质量标准研究：初步建
23、立高效液相色谱的含量测定方法。转让方式尚未转让8. 抗癌药物b-榄香烯哌嗪及氨基酸衍生物的研究适应症抗肿瘤项目简介我国自行研制开发的抗癌药榄香烯乳具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的双重效应，其主要成分为b-榄香烯。为改善榄香烯的水溶性及提高抗癌活性，申请人设计在榄香烯分子骨架上引入极性基团，在进行了多轮的体内外抗癌活性试验后发现榄香烯哌嗪类衍生物DX-1、DX-2（b-榄香烯含氮衍生物的制备及应用. 中国发明专利公开号CN 1850779）及氨基酸衍生物DX-12（b-榄香烯氨基酸及羧酸衍生物的制备及应用. 中国发明专利公开号CN 1844084）不仅水溶性得到改善、体内外抗癌活性比榄
24、香烯显著增强，无多药耐药性，毒性低、无致突变毒性，而且保留了-榄香烯诱导凋亡、增强免疫功能等特点。本项目拟完成-榄香烯衍生物DX-1、DX-2、DX-12的主要药效学进一步研究、一般药理学、毒理学及药代特性的研究，获得一个体内抗癌活性比榄香烯强、水溶性好、毒性低、无多药耐药性且保留-榄香烯能增强免疫功能特点的候选药物，为开创一类全新的药物奠定基础。项目知识产权状况本项目研究的-榄香烯胺类衍生物及氨基酸类衍生物为申请人最先设计研究，属于源头创新课题，已申请专利（b-榄香烯含氮衍生物的制备及应用.中国发明专利公开号CN 1850779；b-榄香烯氨基酸及羧酸衍生物的制备及应用.中国发明专利公开号C
25、N 1844084），具有自主知识产权。专利申请人为课题负责人，专利权人为沈阳药科大学。此外，未见与DX-1、DX-2、DX-12化学结构相同的化合物及药理活性的国内外相关研究报道和专利申请。 生产使用条件本项目研究目前处于实验室阶段，以目前工艺生产该品种不需要的特殊设备、工艺。市场及经济效益预测鉴于现有抗癌药物存在毒副作用大、癌细胞易产生耐药性等不足之处，新型抗癌药物的研究开发将在世界范围内拥有巨大的市场。榄香烯在近几年的临床中显示了较好的抗癌作用且具有多方面的抗癌作用机制，其最显著的优点是对肿瘤细胞有较高的选择性，无脊髓抑制作用，无明显的肝、肾毒性，同时具有免疫调节作用。榄香烯所具有的细胞
26、分化诱导剂、生物反应调节剂及多药耐药性逆转剂的作用特点为一般化疗药物所不具备。大连金港制药有限公司的榄香烯新药保护到期后，全国即有50多个厂家申报该品种。说明这种类型药物的研究开发无疑具有重大的社会现实意义和广阔的市场前景。我们已对DX-1、DX-2、DX-12进行了较系统的体内外抗癌活性及机制研究，结果表明：与-榄香烯相比不仅水溶性得到改善、体内外抗癌活性增强、毒性低、可增强免疫功能等特点。特别是可抑制AKT（下调p-mTOR）和mTOR（下调p-P70S6K）的活性从而抑制肿瘤细胞增殖；即此类化合物新的作用靶点为mTOR激酶，已用于临床的mTOR抑制剂目前还鲜有报道。若此类药物研制成功，将
27、有望开发成既具有新型结构，又具有新型作用机制的抗癌药物。该成果开发成功后将可能为我国数百万肿瘤患者带来福音，在世界范围内产生巨大的经济效益。目前进度已完成DX-1、DX-2、DX-12的实验用样的制备。于2010年5月联系辽宁省安全评价中心，进行急性毒性研究和致突变实验。由于辽宁省安全评价中心样品工作繁忙，目前已做完DX-1的Ames试验，呈阴性。本周做DX-2、DX-3的Ames试验；合同规定急性毒性试验12月做完，现在才准备做预试验。正在利用HPLC进行药代动力学试验分析方法研究。主要药效学复试正在筹备进行。转让方式本课题目前处于候选药物筛选阶段，尚未涉及品种转让问题。但正在积极寻求合作，
28、争取早日实现产学研用结合。9. 抗肿瘤创新药物二酮哌嗪的研究适应症抗肿瘤项目简介二酮哌嗪PJ147是承担国家海洋863项目时从海洋真菌发酵产物中发现的抗肿瘤活性化合物，该化合物具有化学结构新颖、活性较好等特点。现已完成了该化合物的全合成工作。由于该化合物的水溶性不好，难于做成制剂，已通过结构修饰的方法合成了一系列类似物，成功的解决了其溶解度的问题，经抗肿瘤活性评价，其类似物同样具有较好的抗肿瘤活性。按照化学药品注册分类有关1.1类新药的技术要求，进行制备工艺、作用机理、主要药效学、药代动力学、安全性早期评价等研究、原料药和制剂的稳定性等临床前的研究，阐明的二酮哌嗪PJ147衍生物的成药特征。项
29、目知识产权状况已申请国家发明专利、化合物专利生产使用条件工艺简单，不需特殊设备市场及经济效益预测我国是个人口最多的国家，肿瘤在临床上的死亡率位居第二。抗肿瘤药物的市场是巨大的。目前进度（1）通过结构优化，合成19个二酮哌嗪PJ147衍生物，通过活性测试和理化性质测试确定了目标化合物，目标物水溶度增大，适合制备注射剂。（2）完成对目标物的制备工艺考查，优化工艺条件，完成目标物原料的规模制备。（3）体内抗肿瘤活性及作用机制研究正在开展中。（4）药代动力学研究正在开展中。（5）毒理学研究：完成一般药理学研究和急性毒性试验。（6）质量标准研究：初步建立高效液相色谱的含量测定方法。转让方式尚未转让10.
30、 镇痛抗肿瘤缬精甘肽成药性评价研究适应症恶性肿瘤项目简介立项的必要性恶性肿瘤是威胁人类健康，引起死亡的头号杀手之一。在我国，胃、肝、肺癌和白血病发病率较高，目前有上升趋势。其中中、晚期肝癌以及胰腺癌等临床治疗时，最终均需要使用吗啡类镇痛药物，因而产生严重的药物依赖性。因此针对伴有疼痛的癌症，在临床上不仅仅抑制肿瘤的生长而延长生命（抗癌），也能够改善患者生活质量（止痛）的新药研究与开发，就显得十分紧迫与必要。镇痛抗肿瘤活性肽是一种多肽类活性物质，来源于天然药物全蝎，且全蝎及其相应中成药在临床用于治疗各种锐痛、钝痛、神经痛及各种肿瘤均获肯定疗效，中医应用该天然药物治疗疼痛已有两千余年尚未发现有成瘾
31、现象。初步体内实验表明：这一活性肽不仅具有抗肿瘤活性，也具有镇痛活性，并且镇痛作用强于吗啡。利用已经申请发明专利的“原核细胞非融合可溶性表达体系”，使镇痛抗肿瘤缬精甘肽获得可溶性高效表达，克服了天然活性肽获得比较困难等诸多问题，并且重组镇痛抗肿瘤缬精甘肽与天然活性肽活性相当。“镇痛抗肿瘤缬精甘肽及其制备方法”，已经获得中国知识产权局发明专利授权。开展镇痛抗肿瘤缬精甘肽主要药效学初步研究，进行药代特性和安全性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽成药性特征，为拥有自主知识产权的抗癌止痛创新药物临床前、临床研究以及产业化，适用于恶性肿瘤病人治疗尤其是肝癌中、晚期患者生活质量（止痛）的改善奠定坚实基础
32、。课题目标制备镇痛抗肿瘤缬精甘肽，开展主要药效学初步研究和初步作用机理研究，进行药代特性和安全性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽的成药性特征，使其获得经规范的成药性评价的候选一类生物技术新药。技术方案利用大肠杆菌表达重组镇痛抗肿瘤缬精甘肽，分离纯化，并进行中试规模放大；通过体内外实验，系统规范开展“镇痛抗肿瘤缬精甘肽”的镇痛活性和抗癌活性主要药效学初步研究；规范性的初步研究镇痛抗肿瘤缬精甘肽药代动力学特性；进行包括急性毒性试验、一般药理学实验、免疫原性/毒性实验等在内的安全性早期规范性评价。相关基础条件在课题组多年工作的基础上，经过六次常规柱层析，从钳蝎蝎毒中分离纯化筛选得到电泳纯的镇痛抗
33、肿瘤缬精甘肽，初步药理学试验表明：活性肽具有较强的镇痛活性（以吗啡为阳性药，比吗啡作用强）和抗肿瘤活性（以环磷酰胺为阳性药）。根据测定的部分氨基酸序列，通过分子生物技术克隆得到其cDNA（GenBank 序列号AF464898）和染色体DNA序列，序列分析推测镇痛抗肿瘤缬精甘肽是钠离子通道抑制剂。利用已经申请发明专利的“原核细胞非融合可溶性表达体系”，实现了镇痛抗肿瘤缬精甘肽基因在大肠杆菌细胞中的非融合可溶性高效表达。纯化的表达产物，在实验动物模型中表现出较好的生物活性，作用强度与天然活性肽相当。“钳蝎镇痛抗肿瘤缬精甘肽及其获取方法”发明专利，已获中国知识产权局授权（专利号：2007 ZL01
34、128235.5）；同时也申报了PCT(世界知识产权组织专利合作条约)发明专利（专利申请号：PCT/CN02/0069），并进行PCT国际申请进入美国（序列号：2004 10/491,077）和欧盟实体国专利（公开号：2004 EP02774251）。这为课题目标的实施，提供了物质保障。项目知识产权状况“镇痛抗肿瘤缬精甘肽及其制备方法”，已经获得中国知识产权局发明专利授权。市场及经济效益预测开展镇痛抗肿瘤缬精甘肽主要药效学初步研究，进行药代特性和安全性早期评价，明确阐明镇痛抗肿瘤缬精甘肽成药性特征，为拥有自主知识产权的抗癌止痛创新药物临床前、临床研究以及产业化，适用于恶性肿瘤病人治疗尤其是肝癌
35、中、晚期患者生活质量（止痛）的改善奠定坚实基础。目前进度临床前转让方式合作开发11. 噁唑烷酮类抗耐药菌感染化合物EZ-6的开发适应症革兰氏阳性菌感染项目简介随着近年来耐药性细菌感染率的上升，临床上急需开发具有新型作用机制的抗菌药物。噁唑烷酮类抗菌药物是一类结构全新的化学全合成抗耐药菌感染药物，其代表药物利奈唑酮已成为临床上难治性革兰氏阳性菌感染的重要药物，但由于专利的限制，限制了其在国内临床上的应用。因此，研制具有自主知识产权的抗耐药菌感染药物具有重要意义。课题组以利奈唑酮为先导化合物，运用新药设计原理，设计并合成了一系列氰基吡啶类的噁唑烷酮类化合物，通过体外和体内抗菌活性筛选及毒理学筛选得
36、到抗菌活性强、毒性低的抗耐药菌感染侯选药物EZ-6。按照药品注册管理办法及相关规定对EZ-6进行临床前研究，拟将其开发成为1.1类抗耐药菌感染药物。项目知识产权状况包括EZ-6在内的化合物已申请国内发明专利，专利名称：氰基吡啶基取代的噁唑烷酮类化合物；申请号：200910013060.6。市场及经济效益预测随着全球抗菌药物的广泛使用，特别是抗生素的滥用，导致了严重的细菌耐药性问题，耐药菌株不断出现，并且一些非致病菌成为条件致病菌，许多抗菌药物疗效降低，甚至无效。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，耐药菌引起的医院感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年因抗生素滥用而导致的死亡
37、人数达8万多人。因此抗耐药菌感染药物有着庞大的市场。EZ-6在体外和体内均表现出优异的抗革兰氏阳性菌及耐药菌活性，其初步的毒理学研究亦未见明显毒性。EZ-6应用于临床后有望产生比利奈唑酮更好的疗效。EZ-6合成所用原料价廉易得，操作简便，生产成本较利奈唑酮明显降低。成功开发上市后，将成为国内市场上抗耐药菌感染的一线治疗药物。目前进度目前处于临床前研究。转让方式待获得临床批件后转让12.EGFR酪氨酸激酶抑制剂DY-193的研究适应症抗肿瘤项目简介4-苯胺基嘧啶并4,5-b吲哚类衍生物是文献报道的具有潜在活性的新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以其为先导化合物，并结合已上市的EGFR抑制剂Gefit
38、inib(IressaTM)的药效团特征，运用生物电子等排原理，本课题组设计得到了1-苯胺基-5H-哒嗪并4,5-b吲哚类衍生物。选择对EGFR激酶抑制活性强并具有选择特异性的化合物，经A549(非小细胞肺癌)、A431(人表皮鳞癌细胞)、Bel-7402(人肝癌细胞)、HeLa(人宫颈癌)等多种肿瘤细胞抑制活性试验，得到一系列活性突出的化合物。继而经人癌裸鼠肿瘤移植模型(A549，A431等)筛选、急性毒性筛选，得到体外和体内抗肿瘤活性强、毒性较低且具有高选择性的侯选化合物 DY-193，拟开发成为抗肿瘤一类新药。经过国际查新检索，该类化合物为未见文献报道的全新化学实体，已申请了中国发明专利
39、及PCT国际专利。本课题拟开展DY-193原料及制剂的工艺优化及中试，一般药理研究、长期毒性研究、稳定性研究、药代动力学研究及质量研究等主要的成药性评价，开发为候选新药；完成DY-193原料药及制剂的中试生产工艺优化，为产业化奠定基础；发表学术论文34篇。DY-193具有优于现有临床药物的突出优势，工艺简便，适合工业化生产，现实可行性强，显示出极大的开发潜力。若能成功开发上市，将为临床上提供一个切实有效的抗肿瘤新药，为肿瘤患者带来新的曙光。同时，可获得自主知识产权，也将为我国自主创新药物研发工作积累丰富的经验，具有良好的社会效益。项目知识产权状况已申请发明专利2项，知识产权归沈阳药科大学所有。
40、1）中国专利：哒嗪并吲哚类衍生物及其用途，申请号：200610169150.0，申请日：2006-12-18。2）PCT专利：哒嗪并吲哚类衍生物及其制备和治疗用途，申请号：PCT/CN2007/071226，申请日：2007-12-13。生产使用条件DY-193合成工艺简便，通过六步反应制得目标产物，反应条件温和，无高温高压等苛刻的反应条件，工厂的常规反应设备即可满足生产的需要，适合工业化生产市场及经济效益预测DY-193为未见文献报道的全新化学实体，并已申请了发明专利，可获得自主知识产权。在完成其所有成药性评价研究的基础上，最终将DY-193开发成为新型的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。我国
41、目前独立开发的抗肿瘤有限，很多新型药物只能依赖于进口，费用极高，急需具有自主知识产权的新型药物上市。目前，我们抗肿瘤药物市场的年销售额约为75亿元，且每年以15%的速度递增。DY-193具有新型的作用机制，高效低毒，若能开发成功上市，以占总市场份额的十分之一计算，年销售额可达到7.5亿元。此外，DY-193具有知识产权保护，可实现自主定价，预计其市场前景及经济效益广阔。目前进度已完成工作：1） 确定了DY-193原料药及片剂制备工艺及最优工艺参数，制备合格样品300克；2） 完成DY-193的结构确证工作，确证其结构及结晶状态；3） 测定DY-193对A431、A549等12种常见肿瘤细胞株的
42、体外抑制作用；4）完成了DY-193的生殖毒性试验和致畸敏感期毒性试验，在安全剂量下未见毒性反应；5）已完成了影响因素试验、加速试验，开始室温留样试验；6）完成小鼠急毒研究表明，灌胃给药，其LD50值大于5000mg/kg（无动物死亡）；静脉注射，其LD50值为1000mg/kg；7）完成一般药理学研究。正在开展工作：1）DY-193的药代动力学研究工作；2）DY-193对大鼠的长期毒性研究工作；3）原料药质量标准草案正在建立中。转让方式该课题为对候选药物的研究，如进展顺利可完成其大部分临床前研究工作，工作将来的深入开展拟完成全部临床前研究工作，申请临床批件。13. 新型苯并咪唑类化合物的抗消
43、化性溃疡和抗癌活性研究适应症消化性溃疡（如胃溃疡、十二指肠溃疡等）、癌症项目简介苯并咪唑作为鸟嘌呤等生物分子的电子等排体表现出多种生物活性，该类化合物引广泛关注，与质子泵抑制剂的上市及其取得的巨大成功密不可分，因其具有强大的抑制H+,K+-ATP酶（质子泵）的活性，能抑制各种原因引起的胃酸分泌，使溃疡快速愈合，很快便成为了治疗消化性溃疡的首选药物，这类化合物还具有一定的抗幽门螺旋杆菌（Hp）感染的活性，Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关性淋巴瘤等疾病密切相关，WHO已将Hp确定为人类胃癌的第I类致癌物。体外试验结果表明质子泵抑制剂还是一种良好的抗肿瘤药物的增敏剂，实体肿瘤细胞外环境的
44、酸度远高于正常细胞，因此削弱了碱性化疗药物的摄入量，导致疗效降低，产生耐药性。质子泵抑制剂（如奥美拉唑）能抑制V型H+-ATP酶（液泡质子ATP酶），提高了细胞外以及溶酶体细胞器内的pH值，增加了肿瘤细胞对药物的敏感性，有望成为抗癌药物的增敏剂。有些苯并咪唑类化合物还具有抗癌活性，具有双苯并咪唑结构骨架的Hoechst 33258是DNA拓扑异构酶（Topo酶）中的DNA小沟结合剂，能阻碍Topo酶与DNA结合，影响DNA的复制，最终导致肿瘤细胞凋亡。Hoechst 33258作为抗癌化合物曾进入I期临床研究，但因其蓄积毒性而中止。随后有多篇有关DNA小沟结合剂的抗癌活性研究论文发表，使得双苯
45、并咪唑结构的化合物，成为针对DNA拓扑异构酶这一抗癌靶点研究的热点化合物之一。根据H+,K+-ATP酶存在多个与质子泵抑制剂结合位点的特征，和苯并咪唑类化合物具有抗肿瘤药物的增敏活性，以及双苯并咪唑类化合物为DNA小沟结合剂具有抗肿瘤活性的研究背景，设计并合成具有多作用靶点、多种药理活性的新型苯并咪唑类化合物，寻找先导化合物，进而寻找新药是可能的。项目知识产权状况已申请专利两项：中国专利：申请号：200710178785.1；PCT专利：申请号：PCT/CN2008/001977生产使用条件常规设备、一般条件即可满足工艺要求。市场及经济效益预测本课题的研究若能产生抗癌药物上市，将具有广阔的前景
46、，据世界卫生组织（WHO）报道，2005年有760万患者死于癌症，占总死亡人数的13 %。预计因癌症死亡的患者还将逐年增加，预计到2015年将达到900万，2030年达到1140万。WHO统计结果显示，2005年中国约有189万患者死于癌症，占总死亡人数的20.2 %，预计2030年因癌症死亡的人数将增加至313万，达到总死亡人数的23.6 %。2005年，全球抗癌药物市场总额为282亿美元，占药物总额的4.6 %，比2004年增长了25 %，成为继心血管药物后第二大药物市场。预计今后5年仍将保持15.525 %的市场增长率，到2010年将达到650亿美元。本课题的研究若能产生抗消化性溃疡药，
47、效益也将相当可观。1998年，世界抗溃疡药物的销售总额达129亿美元，位居十大畅销药物之首，2001年达到195亿美元，2003年达243亿美元，位居世界十大治疗药物第二位，仅次于降血脂药物。2001年奥美拉唑单个药物的销售额更是突破了60亿美元大关。最新统计显示，2005年国内抗消化性溃疡用药领域的增长幅度接近10%,市场规模已经突破90亿元.目前进度共设计了273个新化合物。确定了以联苯胺为原料合成联苯类双苯并咪唑、以羟基苯胺为原料合成烷氧基双苯并咪唑的合成路线。根据前期的药理试验结果，初步总结构效关系：侧链基团小的，活性较好；连接两个苯并咪唑环之间的链的长度对活性影响不大。我们对化合物进
48、行二次设计，并进行计算机虚拟筛选，选择了100个活性较好的化合物，已合成其中的65个（累计已合成165个）。有关这类化合物的研究未见文献报道，为国内外首创105个化合物进行了抗癌药理活性试验，在抑制宫颈癌HeLa细胞试验中，IC50最好的为2.3M；在抑制胃癌细胞BGC-823试验中，IC50值最好的为0.8M；在抑制卵巢癌细胞SKOV-3细胞试验中，IC50值最好的为2.8M，在抑制白血病HL60细胞试验中，IC50值最好的小于1M，72个化合物进行了抑制胃酸分泌活性试验，其中最大抑制率达到了阳性对照药泮托拉唑钠的80 %。转让方式 联合开发14. 抗真菌新药-硫色满酮系列化合物的研究适应症抗真菌项目简介真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上治疗真菌病的药物却十
