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1、缺血性卒中/TIA患者血压与血脂的管理,卫生部北京医院神经内科龚涛,脑血管病的概念,1、脑血管病：血管源性病因导致脑部疾病的总称。（1）全身疾病：脑动脉硬化、心脏病、血液疾病等（2）脑血管本身疾病：动脉瘤、动静脉畸形等2、脑卒中（急性起病的脑血管病）（1）出血性：脑出血、蛛网膜下腔出血（2）缺血性：缺血性卒中（包括TIA）,脑血管病的概念,脑血管病为我国第一位致死及致残疾病；缺血性卒中占所有卒中患者的80%-85%；脑动脉硬化占缺血性卒中病因70%以上脑动脉硬化主要致病机制：脑动脉狭窄导致远端低灌注（心脏需要外周阻力下，表现在血压不能过高，脑灌注则需要适当的血压来维持）；动脉粥样硬化斑块脱落导
2、致脑栓塞。防治原则的核心：阻止动脉粥样硬化的发生与发展；防止低灌注的发生；稳定斑块。,血压、血脂与脑血管病,1、高血压小动脉硬化：腔隙性脑梗死、脑出血脑动脉粥样硬化：动脉粥样硬化性脑梗死高血压脑病（脑小动脉痉挛）：高血压脑病2、血脂异常高血脂：脑动脉粥样硬化，脑血栓或动脉源性栓塞低血脂：低胆固醇增加脑出血发生几率,溃疡,易损斑块？,缺血性卒中/TIA急性期处理,卒中单元：ABC(airway/blood/ciculation)血管再通：溶栓、抗凝、抗血小板聚集、降纤、外科手术与介入；维持血容量：血压管理、扩容（不肯定）脑保护剂：实验阶段减轻脑水肿：其它：血液稀释（不肯定）、中药（少有循证医学证
3、据）、扩血管（不主张在急性期用）,缺血性卒中/TIA急性期疗效,缺血性卒中二级预防的五大支柱,动脉源性卒中的二级预防,TOAST CISS(Chinese Ischemic Stroke Subclassification),粥样硬化血栓形成,心源性,小/微血管,其他,原因不明,肯定,可能,很可能,肯定,可能,很可能,肯定,可能,很可能,无确定病因,难分类病因,动脉到动脉栓塞,粥样硬化血栓性穿支闭塞,低灌注/栓子清除下降,混合型,粥样硬化,玻璃样变,肯定,很可能,可能,肯定,很可能,可能,机制,分水岭梗死有或无动脉狭窄灌注降低微栓子信号,皮层或多发梗死灶微栓子信号,穿支动脉孤立梗死父动脉狭窄,
4、混合型,动脉到动脉栓塞型,低灌注/栓子清除下降型,粥样硬化血栓性穿支闭塞,一、粥样硬化血栓形成性缺血性卒中,混合型：动脉到动脉栓塞+低灌注/栓子清除下降,梗死面积往往比较大或多发累及前后循环,房颤病史,心电图Holter所见,二、心源性栓塞的诊断,穿支主干粥样硬化,微小动脉玻璃样变,150-300微米,30-150微米,三、小/微血管病,四、其他病因,肯定,很可能,同时符合以下条件：有特殊的疾病，该病变累及与临床相吻合的脑动脉，如血管相关的、感染性、遗传性、血液系统、血管炎、其他等。血液化验、脑脊液化验、动脉造影可以发现这些罕见原因。也已经排除了心源性栓塞和大动脉粥样硬化。,有特殊病变的肯定证
5、据，并在时间和部位上与脑梗死的发生密切相关，如心脏和动脉手术、心血管介入治疗,可能,上述特殊病因也未完全确诊，又缺乏心源性或动脉粥样硬化证据,五、病因不确定,无确定病因：未发现可能的病因，除非再做更深入的检查；或者虽有但均为不确定病因。难分类病因：存在一个以上肯定的发病原因，但每一病因都只是可能的证据，难以用单一病因解释。,缺血性卒中/TIA防治,1、一级预防2、急性期治疗3、二级预防：针对动脉粥样硬化危险因素高血压、高血脂、糖尿病吸烟、高胆固醇饮食、肥胖和缺少运动,缺血性卒中/TIA急性期血压管理（中国指南）,准备溶栓者，收缩压180mmHg，舒张压100mmHg。缺血性卒中24h内血压升高
6、者应谨慎处理，先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压200mmHg或舒张压110mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可谨慎降压。有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于脑卒中24h后开始恢复降压药物。低血压者，寻找原因，必要时扩容升压,缺血性脑卒中/TIA二级预防血压管理（中国指南）,对于缺血性脑卒中和TIA建议积极抗高血压治疗，在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，一般140/90mmHg,理想应达到 130/80mmHg.降压治疗预防缺血性脑卒中和TIA复发的益处主要来自降压本身。选用降压药物应个体化（一般CCB首选）
7、特殊情况：一侧颈内动脉狭窄70%，收缩压维持140 mmHg左右，当双侧颈内动脉狭窄70%时，收缩压维持在150mmHg左右（专家共识）,缺血性卒中/TIA二级预防中的血脂管理（中国指南）,胆固醇水平升高者，进行生活方式的干预及药物治疗，他汀类药物，LDL-C2.59mmol/L或降幅达30-40%。伴有多种血管性危险因素者，LDL-C2.07mmol/L或降幅达 40%。颅内外有大动脉粥样硬化易损斑块者，尽早强化他汀降脂，LDL-C2.07mmol/L或降幅达 40%。长期使用他汀总体安全，监测肌痛、肝酶、肌酶变化。对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应谨慎。,缺血性卒中/TIA患者血压与血脂
8、管理,循证医学证据,高脂血症,27%,吸烟,27%,肥胖,18%,不运动,27%,颈动脉狭窄,高血压,35%,相对风险(与基线相比卒中风险的倍数),圈中百分比表示该危险因素在人群中的发生率,2%,房颤,Alberts.Curr Med Res Opin 2003;19:438441,高血压是脑卒中最重要的危险因素,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,高血压发病率高达35%高血压患者脑卒中发生率较正常增高3-5倍,4%,降压治疗可更多减少脑卒中,BPLTTC.Lancet 2003;362:1527-35,0,脑卒中,CHD,CV死亡,全因死亡,38%,22%,11%,血压降低8/4
9、mmHg时，心脑血管事件降低比例,主要CV事件,18%,心脑血管事件降低比例(%),-10,-20,-30,-40,22%,N=162,341,降压治疗目标,JNC-7指出降压治疗的最终目标降压达标目标值：140/90 mmHg卒中：130/80mmHg减少心脑血管、肾脏并发症和死亡率,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure,2007ESC指南中优先选择CCB的情况,ISH(老年人)心绞痛L
10、VH颈动脉/冠状动脉粥样硬化妊娠黑人高血压,CCB可有效抑制左室肥大，延缓颈动脉增生和硬化进展,以下情况，CCB 可作为治疗首选：,Post Hoc Analysis of Coronary Findings from theProspective Randomized Evaluation of the VascularEffects of the Norvasc Trial(PREVENT)G.B.John Mancini,MD,Michael E.Miller,PhD,Gregory W.Evans,MA,Robert Byington,PhD,Curt D.Furberg,MD,PhD
11、,and Bertram Pitt,MD,for the PREVENTStudy Group,评价CCB抗动脉粥样硬化作用的前瞻性、随机双盲临床研究,The American Journal of Cardiology Vol.89 June 15,2002,安慰剂,Pitt et al.Circulation.2000:102:1503-10,络活喜,P=0.007,内膜中层厚度变化(mm),0.013,0.033,络活喜抑制动脉硬化显著优于安慰剂,络活喜显著抑制颈动脉内膜中层厚度增加,Hiroaki Shimizu,et al.Journal of Stroke and Cerebrov
12、ascular Diseases.2003(12)6:266-270,络活喜有效降压，保障脑血流,络活喜安全有效降压的同时保障脑血流供应,ARB高品质降压功效ARB的降压外临床收益总结 ARB全程保护,从高血压到卒中-ARB全程保护,ARB,1.McMurray 2007;Novartis data on file.2.Julius et al.Lancet 2004;363:2022-31.3.Pfeffer et al.N Engl J Med 2003;349:18931906.4.Cohn et al.N Engl J Med 2001;345:1667-75.5.Mochizuki
13、et al.Lancet 2007;369:1431-39.,ARB抑制RAS的功效能否转为临床收益？,缬沙坦组显著降低新发卒中40%,Source:Kaplan Meier Curve adopted from Dr Dahlof ESC 2006 Hotline presentation,两组事件以卒中为主TIA 事件两组各仅有4和5例。硬终点避免了PROBE可能带来的偏差！,ARB减少脑卒中发生重要机制还与其可能的降压以外的作用有关,背景卒中指南推荐ARB预防卒中可能的保护机制升高Ang II浓度药物与卒中发生风险的关系AT2介导的神经保护机制ARB卒中二级预防的循证医学证据ARB神经保
14、护的动物实验证据总结,ARB的卒中二级预防和神经保护,缬沙坦改善缺血性脑损伤,Blood Vessel,神经元,高血压*糖尿病*房颤*血管重构心脏重构等,预防,缺血中心区,缺血半影区,阻塞(血栓或栓塞),*VALUE,*Val-HeFT,Circulation 2004;110:8438Circulation 2005;112:163643Hypertension 2006;48:1418Mol Endocrinol 2006.In press,Progress of vascular hypertrophiy(intima/media-thickness)mm/4.5 years,adapt
15、.from Lonn et al.,Circulation 103(2001),Ramipril Reduces the Progression of Atherosclerosis(HOPE/SECURE-Study),0.1,.08,.06,.04,.02,0,+Placebo,0.062,0.098,-37%,p=0.028,Effect on intima/media thickness(Carotis-ultrasound):,+10 mg Ramipril od,732 patients with atherosclerosis treated for 4.5 yrs with r
16、outine therapy(placebo)or ramipril,他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少2
17、1%卒中危险性,降压治疗,阿托伐他汀10mg降脂治疗,40%,冠心病,在降压治疗的基础上，阿托伐他汀进一步降低高血压患者冠心病和脑卒中,脑卒中,16%,27%,36%,Sever PS Lancet 2003;361:1149-1158.et al.,p=0.0005,p=0.0236,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年,LDL-C降低幅度（%）,PLAC1(A),ARBITER(C),KAPS(A),LPD(A),CAUS(A),ACAPS(A),REGFESS(A),ASAP(C),ASAP(
18、A),MARS(A),AFBITER(A),RBGRESS(C),ACAPS(C),CAJUS(C),KAPS(C),PLACII(C),MARS(C),URD(C),IMT变化（%/年）,LPD(C),阿托伐他汀20mg/日能够稳定颈动脉斑块,“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”,各参数的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30）,阿托伐他汀 20mg(n=29),Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.,LDL-C,13588mg/dl,ATROCAP：,阿托
19、伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,与基线相比P=0.0017,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,与基线相比P=0.0005,LDL-C,降低幅度50%,ASAP：,2006年医学界的十大要事之一,首次证实他汀在卒中二级预防中的作用,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,SPARCL：针对卒中患者的他汀研究,一级预防无卒中/
20、TIA病史,二级预防有卒中/TIA病史,4S,LIPID,CARE,MIRACL,GREACE,WOSCOPS,ALLHAT,AFCAPS/TexCAPS,CARDS,TNT1,IDEAL1,PROSPER2,HPS2,ASCOT1,二级预防有冠心病史,一级预防无冠心病史,有些患者有卒中病史混合一级预防和二级预防人群,4S:Scandinavian Simvastain Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389.;LIPID:LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;CARE:Sack
21、s FM et al.N Engl J Med.1996;336:1001-1009;MIRACL:Schwartz GG et al.JAMA.2001;265:1711-1718;GREACE:Athytos VG et al.Curr Med Res Opin 2002;18:220-228;WOSCOPS:Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333:1301-1307;ALLHAT-LLT:ALLHAT Officers JAMA.2002;288:2988-3007;AFCAPS/TexCAPS:Downs JR,et al.JAMA.1996;27
22、9:1615-22;CARDS:Colhoun HM et al.Lancet.2004;364:685-696;TNT:LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.;IDEAL:Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445;PROSPER:Shepherd J et al.Lancet.2002;360:1623-1630;HPS:Hert Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.ASCOT-LLA:Sever PS et
23、 al.Lancet.2003;361:1149-1158;:SPARCL:Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,Goldstein et al.Neurology.2007;Dec12 epub,阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,16,30,19,15,13,出血性亚组,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR:3.24(1.01,10.4),各卒中亚型再发卒中风险的变化,卒中二级预防危险分层及LDL-
24、C目标值,其它缺血性卒中或TIA（出外心源性卒中）,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征未戒断吸烟颅内外动脉粥样硬化斑块证据,缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,40%,基于SPARCL研究的证据，对于非心源
25、性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同,他汀治疗脑出血风险小结,P=0.004,既往服用他汀，发生严重卒中的几率显著降低,缺血性卒中/TIA患者n=1691，之前服用他汀者n=152；卒中发生1周后行mRS评分，来评估卒中严重程度,14%(N=231),6%(N=9),0,5,10,15,所有人群（N=1691）,使用他汀（N=152）,mRS5的人数百分比(%),Greisenegger S,et al.J Neurol Sci.2004;221:5-10,既往服用他汀者，卒中溶栓治疗后预后良好的几率更高,54%(N=15),36%(N=43),0,20,40,60,既往使用
26、他汀（N=26）,既往未使用他汀（N=119）,研究入选大脑中动脉闭塞导致卒中的患者n=145，发病3小时内接受溶栓治疗使用mRS评分评估卒中3个月后的预后，mRS2示预后良好,发生卒中后预后良好的人数百分比(%),Alvarez-Sabn J,et al.Stroke.2007 Mar;38(3):1076-8,缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗，90天死亡率/致残率显加,60%,39%,0,20,40,60,中断他汀治疗,未中断他汀治疗,90天mRS2人数百分比(%),P=0.043,NEUROLOGY 2007;69:904-910,缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗第4-7天梗死面
27、积更大,NEUROLOGY 2007;69:904-910,停用他汀，卒中后1年内死亡率显著增加,共入选缺血性卒中患者n=631，既往无冠心病史，出院时全部处方他汀类药物，其中246名患者在出院后平均第48.654.9天停用他汀，观察12个月内全因死亡的人数结果显示共计116名患者在缺血性卒中发生后12个月内死亡，其中92人在中断他汀治疗组多变量分析结果显示：缺血性卒中患者第一年中断他汀治疗后死亡率显著增加，P=0.003,37.4%(n=92),18%(n=116),0,10,20,30,40,中断他汀治疗的患者（n=246）,所有患者（n=631）,出院后1年全因死亡人数百分比%,Coli
28、vicchi F,et al.Stroke 2007;38:2652-2657,P=0.003,稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL,改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶,降低LDL-C获益35-80%,降压减少心梗减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,共识1：胆固醇与卒中的关系,胆固醇水平增加是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一LDL-C的升高与缺血性卒中发生密切相关，降低LDL-C是减少缺血性卒中风险的有效手段之一,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识2：卒中一级预防共识,针
29、对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（，A）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识3：他汀用于卒中二级预防,胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA，应按照ATPIII指南进行生活方式的干预及药物治疗。药物建议使用他汀类药物，目标LDL-C水平降至2.6mmol/L(100mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度3
30、0%-40%（I,A）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识3：他汀用于卒中二级预防,伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA患者(伴有冠心病/糖尿病/未戒断吸烟/代谢综合征/颅内外动脉粥样硬化病变证据之一者)，视为缺血性卒中/TIA极高危II类人群，如果LDL-C2.1mmol/L(80mg/dl)，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度40%(I,A)基于SPARCL研究的证据，对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同（I,A）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发
31、作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识4：他汀用于卒中二级预防,对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中/TIA患者，视为极高危I类人群，无论是否伴有胆固醇水平的升高，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C2.1mmol/L(80mg/dl)或LDL-C下降幅度40%以上（IIa,C）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识5：他汀安全性,现有资料表明，长期使用他汀类药物总体上是安全的。他汀治疗前及治疗中,应定期监测临床症状及肝酶（ALT）、肌酶（CK）变化，如出现监测指标持续异常并排除
32、其他影响因素，应减量或停药观察。(供参考：ALT3倍正常上限，CK5倍正常上限，停药观察)（,A）；老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合使用时，应注意合理配伍并监测不良反应.（b,C）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),共识6：脑出血问题,作为缺血性卒中/TIA的一级预防药物，长期使用他汀类药物治疗不增加脑出血的风险（,A）；基于SPARCL研究结果，作为缺血性脑血管病二级预防药物，对于有脑出血病史或高风险人群，包括高血压控制不良、明确的小血管病变、颅内微出血者应权衡风险和获益建议谨慎使用。（,B）,他汀类药物防治缺血性卒中/短
33、暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),临床常用的降血脂药,备注：烟酸及其酯类和类似物是降低Lp(a)有效而可靠的药物，其他调脂类药物无此作用。,现在一般把Lp（a）300mg/L作为临界水平，高于此水平时动粥发生的危险性将明显增加。LP(a)高于0.2g/L这个水平的冠状动脉事件的危险比低于该水平的人高2.7倍。,J Am Coll Cardiol 2001;37:434-439,干预心脑血管新的危险因素LP(a),维生素E烟酸酯对老年性耳鸣的影响,西比灵+维生素E烟酸酯32例（48耳）45.3分贝西比灵组32例（49例）44.6分贝,P0.01,维生素E烟酸脂胶囊是重要的抗氧化剂,持续稳定地增加脑及内耳的血流量（与都可喜、敏使朗、昊畅、西比灵相比，得出威氏克改善耳鸣更佳的临床印象）,姚树东等.黑龙江医药科学,1998,21(4):57.,谢谢！,
